背景及概述

奧比帕利+達塞布韋最新治療丙肝方案是首個獲得FDA批準的包括三種不同作用靶位直接抗病毒的慢性丙肝治療方案，于2014年12月獲FDA批準上市，適用于1型HCV感染者、HCV/HIV?1合并感染者和肝移植患者。上述研究結果表示：奧比帕利+達塞布韋方案對于中國患者不僅治愈率高、安全性高、復發(fā)率低，且口服藥的給藥形式方便、治療周期短、有利于提升患者用藥依從性，改善患者生活質量。6?溴?2?氨基萘是制備達塞布韋的關鍵中間體，還可以用于液晶活性組分的材料，加入該組分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此類液晶可以大幅降低極限電壓并同時具備極高的響應能力。

制備

現(xiàn)有技術中，以萘酚為起始物料，中間體6?溴?2?萘酚或1,6?二溴?2?萘酚的氨解都需要的高溫高壓下進行且收率不高，同時上溴反應中容易出現(xiàn)單溴的雜質，不利于后期產品的提純，提高了生產難度和成本，使得到的產品純度難以達到98％以上[1]。本文使用易得、并且廉價的起始物料2?氨基萘，溴素、二碳酸二叔丁酯等；大部分中間體都不需要提純，直接進行下一步，大大提高了工藝的連貫性；不使用高溫高壓特種反應類型，減少生產風險；各步反應收率都較高，同時產品質量都符合要求；三廢量較少，減輕工廠環(huán)保壓力，符合國情；使用成鹽的方法最后精制產品，是產品純度大大提高。

圖1 6-溴-2-氨基萘的合成路線圖

實驗操作：

2?N?叔丁氧羰基氨基萘的合成

向反應釜里先加入50L二氯甲烷、分批加入10kg 2?氨基萘，攪拌溶解。反應體系加入10.6kg三乙胺，控溫10℃?15℃滴加15.8kg二碳酸二叔丁酯，升溫至35?40℃反應5小時。反應畢，加入水，分液，取有機層，有機相用純化水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，用乙酸乙酯：石油醚＝1:10打漿，過濾得到12.5kg類白色固體2?N?叔丁氧羰基氨基萘，收率：73.5％，HPLC檢測純度為：99.2％。

6?溴?2?N?叔丁氧羰基氨基萘的合成

向反應釜里加入100L乙酸，攪拌下加入10kg中間體1，得到白色渾濁液。反應體系升溫至65～70℃，保溫滴加13.6kg溴素。滴畢，保溫攪拌2小時，直至溴素的顏色褪去，得到1,6?二溴?2?N?叔丁氧羰基氨基萘反應液。將上述1,6?二溴?2?N?叔丁氧羰基氨基萘反應液體系冷卻至5℃，控溫5～10℃分批加入8kg錫粉。加畢，反應體系升溫至回流，緩慢滴加2kg濃鹽酸，控制反應體系PH＝2～3，滴畢保溫反應過夜，HPLC監(jiān)控反應終點。反應畢，反應液冷卻至室溫，過濾，烘干得到10.6kg淡黃色固體粉末6?溴?2?N?叔丁氧羰基氨基萘，收率:80.2％，HPLC檢測純度為：98.5％。

6?溴?2?氨基萘的合成

向反應釜里先加入30L甲醇、加入10kg中間體3，攪拌溶解部分。反應體系中加入30L的2mol/L鹽酸甲醇溶液，20～25℃反應過夜。反應畢，過濾，產品用30L二氯甲烷打漿2小時，再次過濾，得到6.7kg的6?溴?2?氨基萘鹽酸鹽。在另一個反應釜內加入6?溴?2?氨基萘鹽酸鹽，加入20L純化水，控溫5～10℃滴加5％氫氧化鈉水溶液，調節(jié)體系PH＝8～9。加入乙酸乙酯萃取水相，取有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得到5.4kg類白色固體粉末6?溴?2?氨基萘,收率：78.4％，HPLC檢測純度為：98.4％。

結論

工藝使用很常規(guī)的2?氨基萘作為起始物料，經過二碳酸二叔丁酯保護氨基，溴素溴化，錫粉還原脫除一個溴，最后脫除氨基保護，成鹽純化后得到目標產品。所有原料都是易得、價格低廉的，使生產成本大大降低，同時工藝操作連貫簡便，無高溫高壓反應，利于工業(yè)生產。

參考文獻

[1]WO2010/111437 A1, 2010