簡介
叔丁基三氯乙酰亞胺酯是含有雜原子結(jié)構(gòu)的化合物，是常見且應(yīng)用廣泛的中間體。因其含有富電子的氮原子，可增強(qiáng)給電子性能，能夠較容易地與大多數(shù)過渡金屬離子發(fā)生配位，形成叔丁基三氯乙酰亞胺酯配合物[1]。同時叔丁基三氯乙酰亞胺酯可與Ｃ=Ｎ鍵發(fā)生分子內(nèi)共軛，提升分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移的強(qiáng)度，這是叔丁基三氯乙酰亞胺酯與其他叔丁基化合物的重要區(qū)別，在增強(qiáng)了叔丁基三氯乙酰亞胺酯性能的同時，也拓寬了其應(yīng)用范圍[2]。
圖1 叔丁基三氯乙酰亞胺酯的結(jié)構(gòu)式。
合成
圖2 叔丁基三氯乙酰亞胺酯的合成路線[3]。
在氮氣氣氛下向2L三頸干燥反應(yīng)器中加入3mol%（10.2g，103mmol）叔丁醇鈉和1.0當(dāng)量叔丁醇（330.5mL，3.42mol）。在Tint=50至60°C下加熱該批次，直到大部分固體溶解（約1至2小時）。向批次中加入氟苯（300mL）。將該批料冷卻至Tint=<-5°C（-10至-5°C），并向該批料中加入1.0當(dāng)量三氯乙腈（350 mL，3.42 mol）。添加是放熱的，因此控制添加以保持Tint=<-5°C。將批次溫度升高至Tint=15至20°C，并加入庚烷（700 mL）。將該批料在Tint=15至20°C下攪拌不少于1小時。該批料通過短硅藻土（硅藻土545）塞，產(chǎn)生1.256 Kg的12b。具有內(nèi)標(biāo)的質(zhì)子NMR顯示54.6重量%的12b、27.8重量%的庚烷和16.1重量%的叔丁基三氯乙酰亞胺酯。收率92%。合成路線如圖2所示。
圖3 叔丁基三氯乙酰亞胺酯的合成路線[4-5]。
方法一：2，2，2-三氯代乙酸叔丁酯（TBTA）：在惰性氣氛（N2）下，將叔丁醇鉀（6.10 g，50.0 mmol）在叔丁醇（100 mL）和無水乙醚（100 mL）中的溶液緩慢加入在冰浴中冷卻的三氯乙腈（72.20 g，0.5 mmol）的無水乙醚（100mL）攪拌溶液中。移除冷卻浴并繼續(xù)攪拌1小時。隨后，將混合物加熱回流1小時。冷卻至環(huán)境溫度后，蒸發(fā)揮發(fā)物，并用正戊烷（40mL）稀釋殘余油。過濾除去沉淀的固體副產(chǎn)物，濃縮濾液。純TBTA（74.2g，68%）通過減壓蒸餾（在18-20mm Hg下，沸點72-75℃）獲得，為無色液體叔丁基三氯乙酰亞胺酯，在冰箱中固化并具有特征性氣味。合成路線如圖3所示。
方法二：將叔丁醇鉀（1M叔丁醇溶液）69 mL（0.069摩爾）溶解在69 mL乙醚中。在30分鐘內(nèi)將該溶液滴加到0℃的冷三氯乙腈溶液100 g（0.69摩爾）69 mL乙醚溶液中。使混合物在1小時內(nèi)升溫至室溫，然后加熱回流再攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫并在減壓下蒸發(fā)，得到油。將油溶于140mL己烷中，過濾除去鉀鹽。濾液在減壓下蒸發(fā)，殘余物真空蒸餾。收集在2.4 mm Hg和40°C下蒸餾的餾分。得到標(biāo)題化合物叔丁基三氯乙酰亞胺酯，產(chǎn)率為105g，69%。1H NMR（300MHz CDCl3）δ（ppm）：1.58，（s，9H），8.21（br，s，1H）。13C（75.45 MHz，CDCl3）δ（ppm）：27.23、83.86、92.78、160.33。合成路線如圖3所示。
用途
叔丁基三氯乙酰亞胺酯已被證實具有抗腫瘤、抗菌等生物活性，這是由于叔丁基三氯乙酰亞胺酯在生化反應(yīng)中起到轉(zhuǎn)氨基作用，而碳氮雙鍵正是該類化合物可以起到抑菌活性的有效基團(tuán)。此外，含有多個Ｎ、Ｏ、Ｓ 等原子的叔丁基三氯乙酰亞胺酯衍生物表現(xiàn)出更優(yōu)異的抑菌活性[6]。
毒性
叔丁基三氯乙酰亞胺酯對斑馬魚胚胎的24 h LD50、48 h LD50、72 h LD50、96 h LD50 分別為 2.9267 mg/L、2.7577 mg/L、2.2816 mg/L 和 1.9638 mg/L；48 h ED50、72 h ED50、96 h ED50 分別為 2.4603 mg/L、1.6552 mg/L和1.5941 mg/L；48、72 和 96 h 致畸指數(shù)分別為 1.1209、1.3784和1.2319。叔丁基三氯乙酰亞胺酯可使斑馬魚胚胎發(fā)生胚胎自溶、卵凝結(jié)、卵黃囊水腫、心胞水腫、黑色素未發(fā)育或極少發(fā)育、脊柱彎曲和血液不流動等畸形或死亡現(xiàn)象，主要發(fā)生在受叔丁基三氯乙酰亞胺酯脅迫48 h之后。并縮短斑馬魚胚胎的孵化時間，增加斑馬魚胚胎的畸形率和死亡率，影響其生長發(fā)育[7-8]。
參考文獻(xiàn)
[1] D.C. Beck, W. Dinkins, Chemical sequestration of wellbore fluids in electric submersible pump systems, Halliburton Energy Services, Inc., USA . 2022, p. 11pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:207713 (WO).
[2] M. Chang, Z. Xu, H. Xue, C. Wang, Q. Fang, Y. Peng, Leucine-enkephalin (Leu-enkephalin) analogue and preparation method and application thereof in preparing analgesics, Lanzhou University, Peop. Rep. China . 2022, p. 20pp.
[3] I.T. Jewett, L.J. Alfaro-Lopez, Y.-M. Zhang, B.H. White, Preparation of amino acid compounds for use in the synthesis of stapled peptides, Fog Pharmaceuticals, Inc., USA . 2022, p. 101pp.
[4] A. Ochi, M. Yoritate, T. Miyamoto, K. Usui, G. Yusakul, W. Putalun, H. Tanaka, G. Hirai, S. Morimoto, S. Sakamoto, Harringtonine Ester Derivatives with Enhanced Antiproliferative Activities against HL-60 and HeLa Cells, J. Nat. Prod. 85(2) (2022) 345-351.
[5] J. Zhou, S. Chen, Z. Jia, Y. Li, Q. Lin, P. Liu, Y. Pan, T. Martin, B. Shen, C.E. Shi, N. Su, Y. Wu, M. Xia, Preparation of benzo[d]oxazole derivative as PD-1/PD-L1 inhibitor, Incyte Corporation, USA . 2022, p. 288pp.
[6] P. Comba, P. Cieslik, M. Kubeil, H. Stephan, Bispidine derivatives and the use thereof, Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf e.V., Germany; Universitaet Heidelberg . 2022, p. 62pp.
[7] F. Cai, H. Yin, K. Yu, Z. Wang, Z. Luo, PSMA targeted inhibitor and radionuclide-labeled PSMA targeted inhibitor, and preparation method and application thereof in preparation of PSMA-targeted tumor imaging agents or therapeutic drugs for prostate cancer, Nanjing Jiangyuan Andi Kezheng Electronics Research and Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.
[8] H. Damerow, B. Wangler, R. Schirrmacher, G. Fricker, C. Wangler, Synthesis of a Bifunctional Cross-Bridged Chelating Agent, Peptide Conjugation, and Comparison of 68Ga Labeling and Complex Stability Characteristics with Established Chelators, ChemMedChem (2022) Ahead of Print.