1906 年，Enrilich首先提出靶向治療的概念，是指在腫瘤的分子生物學(xué)基礎(chǔ)上，以腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，將具有腫瘤殺傷作用的藥物或物質(zhì)選擇性地送到靶部位，達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?/p>
索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制血管生成，而且還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有良好的抗腫瘤活性，主要用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。也是目前個(gè)在肝癌治療上獲得良好療效的分子靶向藥物。
索拉菲尼的作用機(jī)制
索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，也是一種小分子多激酶抑制劑。
體內(nèi)外研究均表明，索拉菲尼通過抑制抗腫瘤新生血管生成和細(xì)胞增殖作用，破壞腫瘤的微血管，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
其通過抑制幾種受體酪氨酸激酶活性，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1、2、3、Ret、FLT和c-Kit，阻斷腫瘤血管生成，減少腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。
此外凋亡也是索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖的一條很重要的途徑，研究證明索拉非尼對(duì)人類肝癌細(xì)胞系具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)其在動(dòng)物移植瘤模型中也顯示了廣泛的抗腫瘤活性。
索拉菲尼在晚期肝癌中的臨床應(yīng)用
1. 單藥治療晚期肝癌
在歐美進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，索拉菲尼用于晚期肝癌相較于安慰劑組總生存期（OS）延長(zhǎng)了2.8個(gè)月（10.7個(gè)月vs. 7.9個(gè)月），疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長(zhǎng)了2.7個(gè)月（5.5個(gè)月vs. 2.8個(gè)月）。
在亞太地區(qū)進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，索拉菲尼組OS延長(zhǎng)了2.3個(gè)月（6.5個(gè)月vs. 4.2個(gè)月），TTP延長(zhǎng)了1.4個(gè)月（2.8個(gè)月vs. 1.4個(gè)月）。因此，2010年ESMO臨床實(shí)踐指南推薦索拉菲尼為晚期原發(fā)性肝癌的一線用藥。
2. 聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療晚期肝癌
在一項(xiàng)索拉菲尼聯(lián)合TACE對(duì)比TACE治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)中，兩組的OS分別為14.9個(gè)月和4.7個(gè)月。
因此，索拉菲尼聯(lián)合TACE可能更有效的治療晚期原發(fā)性肝癌。其他關(guān)于索拉菲尼的II期臨床試驗(yàn)及輔助治療的研究也被相應(yīng)報(bào)道。
3. 聯(lián)合放化療治療晚期肝癌
在索拉菲尼聯(lián)合放療的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組與對(duì)照組的中位生存期為15.7個(gè)月和7.8個(gè)月，因此，索拉菲尼聯(lián)合放射治療是可行的。
而索拉菲尼聯(lián)合阿霉素對(duì)比阿霉素單藥，也體現(xiàn)了更高的有效性，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，其疾病控制率在索拉菲尼聯(lián)合阿霉素與阿霉素組分別為69%和40%。
索拉菲尼的不良反應(yīng)
1. 皮膚反應(yīng)
皮膚反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，包括手足皮膚反應(yīng)（HFSR）、皮疹、口腔炎和皮膚紅斑出血。HFSR發(fā)生率為21%～30%，通常出現(xiàn)在治療開始后6周內(nèi)，尤其是2周內(nèi)。
臨床主要表現(xiàn)為手足的麻木感、燒灼感、紅斑腫脹、皮膚變硬、起皰、皸裂、脫屑，通常為雙側(cè)性，主要發(fā)生在手掌和足底，具有手指或足趾彎曲部位皮膚角化的特征。
皮疹常在用藥后最初2周內(nèi)出現(xiàn)，常出現(xiàn)在患者的面部，頸部和四肢?？偘l(fā)生率為16%～40%。嚴(yán)重的皮疹可伴隨發(fā)熱、黏膜損害和血液生化指標(biāo)的異常，包括淋巴細(xì)胞增多、肝腎功能損害等。
2. 消化道反應(yīng)
消化道反應(yīng)可表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等。其中腹瀉最為常見，發(fā)生率為39%～58%。
腹瀉癥狀可能在用藥期間持續(xù)存在或呈周期性發(fā)作，嚴(yán)重的腹瀉常引起患者體質(zhì)量下降，食欲減退，疲乏，從而影響患者的日常生活，降低生活質(zhì)量。給予胰酶制劑能夠顯著改善腹瀉，補(bǔ)充維生素D可以糾正低磷血癥。
3. 心血管系統(tǒng)反應(yīng)
高血壓是索拉菲尼常見的不良反應(yīng)，總發(fā)生率為16.0%～42.6%，一般在治療后3～4周出現(xiàn)，多為輕至中度。
因此在治療前6周應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化。血壓增高增加了患者發(fā)生心肌梗塞和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)警惕這類嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的可能。
4. 全身反應(yīng)
索拉菲尼治療過程中會(huì)出現(xiàn)疲乏（可能與甲狀腺功能減退相關(guān)）、體重減輕、頭痛、肌肉酸痛和聲音嘶啞等流感樣癥狀。
5. 肝功能損害
索拉菲尼在肝臟代謝需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移UGT酶，對(duì)于UGT酶的潛在性競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，引起膽紅素的升高。因此在用藥期間需密切隨訪患者肝功能的變化，特別是血清膽紅素的變化。