背景及概述

含吡啶雜環(huán)的中間體廣泛應(yīng)用于合成抗生素、農(nóng)用殺蟲劑、殺菌劑和除草劑等。4-三氟甲基煙酸是高效殺蟲劑氟啶蟲酰胺的重要中間體。氟啶蟲酰胺 (開(kāi)發(fā)代號(hào) IKI-220，通用名 flonicamid，商品名 Aria、Carbine、Turbine 等) 是由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社發(fā)現(xiàn)，并與 FMC 公司共同開(kāi)發(fā)的新煙堿類殺蟲劑。其除具有觸殺和胃毒作用，還具有很好的神經(jīng)毒性和快速拒食作用，主要用于防治谷物、馬鈴薯、果樹、棉花和蔬菜作物上的蚜蟲，在推薦劑量下使用，對(duì)作物、人畜、環(huán)境等安全。氟啶蟲酰胺工藝開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)在于其關(guān)鍵中間體 4-三氟甲基煙酸的合成。

合成

以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料，經(jīng)環(huán)合、氯代、氫化還原、水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。經(jīng)優(yōu)化反應(yīng)條件，以三氟乙酰乙酸乙酯計(jì) 4-三氟甲基煙酸的總收率達(dá)到 38.6%。該路線原料易得、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)[1]。

圖1 4-三氟甲基煙酸的合成路線圖

合成實(shí)驗(yàn)

2,6-二羥基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中間體1) 的合成

稱取 20.0 g (0.11 mol) 三氟乙酰乙酸乙酯、20mL 乙醇、9.1 g (0.11 mol) 氰基乙酰胺于帶電動(dòng)攪拌器的 250 mL 四口圓底燒瓶中，加熱至回流，固體逐漸溶解，并變?yōu)辄S色澄清溶液，反應(yīng) 6 h 后滴加溶有 6.4 g (0.11 mol) 氫氧化鉀的乙醇 (20 mL)溶液，有白色固體析出，反應(yīng)回流 8 h。TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后常壓蒸餾溶劑，冷卻抽濾烘干得白色粉末狀固體中間體 1 18.4 g。收率達(dá)到87%，熔點(diǎn)為 277～279℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.43 (s, 1H, ArH), 10.63(s, 1H, ArH)。

2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中間體 2)的合成

稱取 18.7 g (0.10 mol) 中間體 1 溶于 56 mL二氯乙烷，加入 35.0 g (0.23 mol) 三氯氧磷，低溫 (＜10℃) 下滴加 9.5 g (0.13 mol) N,N-二甲基甲酰胺，加熱至回流，反應(yīng) 4 h 后冷卻至 70 ℃，小心加入到適量的冰水混合物中，攪拌 0.5 h，分層，水層用二氯乙烷萃取 (2×50 mL)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋蒸得棕色固體中間體 2 15.9 g。熔點(diǎn)為 39～40℃，收率為 72%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.70 (s, 1H, ArH)。

2,6-二氯-4-三氟甲基煙酰胺 (中間體3) 的合成

將 33.0 g (0.14 mol) 中間體 2 與 2.1 g (0.02mol) 溴化鈉混合于 100 mL 燒瓶中，30℃下慢慢滴加 40.6 g (0.33 mol) 80%硫酸，滴加時(shí)間 1 h。加熱至 95℃，TLC 跟蹤反應(yīng)，12 h 反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，緩慢傾入 100 g 冰水中，抽濾得白色固體中間體 3 29.0 g。熔點(diǎn)為 202～203℃，收率為 82%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.58 (s, 1H, ArH), 6.27 (s,1H, -CONH 2 )。

4-三氟甲基煙酰胺 (中間體 4) 的合成

稱取 25.9 g (0.10 mol) 中間體 3 置于高壓釜中，加入無(wú)水甲醇 200 mL、無(wú)水碳酸鈉 23.3 g(0.24 mol)、5%的 Pd/C 5 g，N 2 置換 2 次，充入氫氣使壓力達(dá)到 4 MPa，升溫至 80℃攪拌 12 h。TLC 檢測(cè)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，脫干溶劑得中間體 4 15.3 g。熔點(diǎn)為 174～176℃，收率為 80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 8.89-8.90 (d, J＝4 Hz, 1H,ArH)，8.82 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, -CONH 2 ), 7.86 (s, 1H,-CONH 2 ), 7.81-7.82 (d, J＝4 Hz, 1H, ArH)。

4-三氟甲基煙酸的合成

稱取 10.0 g (0.05 mol) 中間體 4、21.32 g(0.16 mol) 30%氫氧化鈉溶液于 100 mL 的燒瓶?jī)?nèi)，加熱至 100 ℃，固體溶解并變?yōu)榈S澄清溶液，TLC 跟蹤反應(yīng)，4 h 后停止加熱，冷卻至30℃，濃鹽酸調(diào) pH=3，冷卻抽濾，少量水洗滌，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物 9.4 g。熔點(diǎn)為 146～148℃，收率為 94%。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 7.83-7.89 (d, J＝30 Hz,1H, ArH), 8.99-9.00 (d, J＝5 Hz, 1H, ArH), 9.10 (s, 1H, ArH),14.08 (s, 1H, -COOH)。

結(jié)論

本文以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料成功合成了 4-三氟甲基煙酸，探討了催化劑對(duì)環(huán)合、氯代反應(yīng)的影響，以及氫化還原反應(yīng)和水解反應(yīng)先后順序?qū)拎きh(huán)上氰基的影響，確定了反應(yīng)條件。該合成路線原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]李杰, 陳浩, 周勛, 等. 3-氨甲基-4-三氟甲基吡啶的合成研究 [J].有機(jī)化學(xué), 2008, 28 (9): 1637–1640.