背景技術(shù)
龍膽酸，化學(xué)名稱2，5- 二羥基苯甲酸，也稱為5-羥基水楊酸，是水楊酸經(jīng)腎代謝之后的次要產(chǎn)物，臨床上常用作抗病毒劑、抗菌劑及止痛劑(鈉鹽)。龍膽酸屬氫醌類化合物，容易發(fā)生氧化反應(yīng)，在制藥工業(yè)上還用作抗氧化賦形劑?，F(xiàn)行工藝中主要通過氫醌的科 貝爾一施密特反應(yīng)來制備龍膽酸，如式I所示：
上述方法制得的產(chǎn)品含有大量的異構(gòu)體2，4 二羥基苯甲酸和2，6 二羥基苯甲酸，不但產(chǎn)品純度較低，而且色澤較差，為黃色粉末結(jié)晶，需要經(jīng)過多次的重結(jié)晶純化才能得到符合規(guī)格的龍膽酸產(chǎn)品，收率低，成本高。
CN100363322C公開了一種生產(chǎn)羥基苯甲酸化合物的方法，該方法包括從酚類化合物制備酚類化合物的堿金屬鹽，和使所得酚類化合物的堿金屬鹽與二氧化碳反應(yīng)，其中，從酚類化合物制備酚類化合物的堿金屬鹽包括以下步驟：a)使堿金屬醇鹽與過量酚類化合物反應(yīng)，所述酚類化合物過量于堿金屬醇鹽，形成酚類化合物堿金屬鹽；和b)在進(jìn)行a)的同時，從反應(yīng)中蒸餾出所形成的醇。該方法能夠不采用疏質(zhì)子極性有機(jī)溶劑以高收率生產(chǎn)羥基苯甲酸化合物。
CN1684935A公開了一種羥基苯甲酸類的制備方法，是使本酚類與堿金屬化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)得到苯酚類的堿金屬鹽后，使該苯酚類的堿金屬鹽與二氧化碳反應(yīng)，制備羥基苯甲酸類的方法中，堿金屬化合物和相對于堿金屬化合物過量的苯酚類在160°C或160°C以上的溫度下進(jìn)行脫水反應(yīng)。該發(fā)明的方法可以不使用非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑、工藝簡易、成本低廉地制備羥基苯甲酸鹽類，副產(chǎn)物較少，收率較高。
上述方法存在反應(yīng)步驟較多、反應(yīng)所需溫度較高、以及能耗較大不易控制的缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明選的技術(shù)方案為：
一種制備高純度龍膽酸的方法，包括如下工藝步驟：
(1)將水楊酸與冰醋酸按照1 :2的質(zhì)量體積比（g :ml)加入到反應(yīng)容器中，攪拌均勻；
(2)升溫至35°C后滴加水楊酸質(zhì)量I. 2倍的溴素并不斷攪拌30min，使溴素與水楊酸充分反應(yīng)為溴代水楊酸，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物；
(3)在氯化亞銅存在的條件下，緩慢地加入水楊酸質(zhì)量3倍的濃度為20wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至100-102°C使液堿與溴代水楊酸充分反應(yīng)20h得羥基水楊酸，所述氯化亞銅的量為水楊酸質(zhì)量的0. 04倍；
(4)冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，得到羥基水楊酸的混合物，向混合物中滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測PH值保持為2不變，則進(jìn)行下一步驟；
(5) 18°C的條件下，濾出羥基水楊酸的混合物并加入到水楊酸質(zhì)量0. 8倍的水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6. 9-7. 1，冷卻至0°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽；
(6)將步驟（5)得到的龍膽酸鈉鹽加入到水楊酸質(zhì)量I. 6倍的水中，用濃度為15-20wt%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，在活性碳與草酸存在的條件下，升溫至100-102°C回流10min,所述活性碳的量為水楊酸質(zhì)量的0. 02倍,所述草酸的量為水楊酸質(zhì)量的0. 01倍；
(7)過濾，濾液冷卻至0°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的制備高純度龍膽酸的方法具有如下優(yōu)點(diǎn)：
(1)水楊酸溴化后得到的中間產(chǎn)物是純度大于95%的5-溴水楊酸以及總量約5%的其它取代位置的溴代水楊酸，5-溴水楊酸在所得溴代水楊酸中的含量占絕大多數(shù)，因此目的產(chǎn)物也就是龍膽酸（5-羥基水楊酸）的收率將大大提高。
(2)中間產(chǎn)物溴代水楊酸的混合物不經(jīng)過純化步驟，直接水解得到龍膽酸以及其它取代位置的羥基水楊酸異構(gòu)體的混合物，簡化了操作程序。
(3)羥基水楊酸混合物采用成鹽冷凍結(jié)晶法得到高純度的龍膽酸鈉鹽。
(4)高純度的龍膽酸鈉鹽通過調(diào)節(jié)PH值成酸并加入少量的抗氧化劑(草酸）以及活性炭脫色，最終得到高純度的白色龍膽酸產(chǎn)品，純度> 99%，收率> 70%。
制備方法
為更好地說明本發(fā)明，便于理 解本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的典型但非限制性的實(shí)施例如下：
按照如下方法制備高純度龍膽酸：
將500g水楊酸與1000ml冰醋酸加入到2000ml的反應(yīng)瓶中，攪拌均勻；升溫至35°C，滴加590g溴素并不斷攪拌30min，減壓蒸餾回收冰醋酸，得到溴代水楊酸的混合物；緩慢地加入濃度為20wt%的氫氧化鈉水溶液1500g以及氯化亞銅20g，升溫至100-102°C反應(yīng)20小時；冷卻至常溫，過濾除去氯化亞銅，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，0. 5h后再測PH值保持為2不變，進(jìn)行下一步驟；18°C的條件下濾出羥基水楊酸的混合物，加入到400ml水中，用液堿調(diào)節(jié)PH值至6. 9-7. I ;冷卻至0°C，結(jié)晶得到高純度的龍膽酸鈉鹽；將龍膽酸鈉鹽加入到800ml水中，用濃度為15-20wt%的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2，加入活性碳IOg與草酸5g，升溫至100-102°C回流10min ;過濾,濾液冷卻至0°C,結(jié)晶得到龍膽酸。