背景技術(shù)

由英國阿斯利康研發(fā)的喹硫平(商品名：斯瑞康)于1997年9月26日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療包括精神分裂癥、雙相情感障礙、廣泛性焦慮和輔助重型抑郁癥等精神障礙的治療。喹硫平是第二代抗精神病藥物的代表，因其不僅對精神分裂癥患者陽性癥狀、陰性癥狀有效，還可以改善患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)輕微而頗受臨床青睞。目前，喹硫平已成為用作治療精神分裂癥和雙相情感障礙一線用藥。

喹硫平在臨床上以其半富馬酸鹽使用，通稱富馬酸喹硫平(QuetiapineFumarate)，其化學(xué)名為：11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，其分子式為：C21H25N3O2S)·1/2C4H4O4，其分子量為：441.54，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

富馬酸喹硫平主要以片劑的形式用于臨床，臨床目前已有諸多關(guān)于富馬酸喹硫平片劑的制備技術(shù)公開。例如，CN101991555A(中國專利申請?zhí)?009100564802，秀新)公開了一種富馬酸喹硫平片劑及其制備方法，所述片劑由一定比例的富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑、聚維酮和硬脂酸鎂組成。將富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑經(jīng)濕法制粒，再加入聚維酮制粒，制成軟材；所述軟材經(jīng)過篩、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混和，在經(jīng)含量測定，計(jì)算片重，分別進(jìn)行壓片和包衣制得所述的富馬酸喹硫平片劑。例如該發(fā)明實(shí)施例1～3中公開了每片含活性成分以喹硫平計(jì)25mg、100mg或200mg的富馬酸喹硫平片劑配方為：230.26g富馬酸喹硫平、約130g淀粉、40g磷酸氫鈣、50g微晶纖維素、35g羥甲基淀粉鈉、15g聚維酮、5g硬脂酸鎂，將此組方制成的片芯包衣。所述片劑可用于治療精神分裂癥。據(jù)信該發(fā)明提供的處方克服了現(xiàn)有技術(shù)在制粒時(shí)顆粒流動性差的缺點(diǎn)。

CN101940561A(中國專利申請?zhí)?01010285020X，華海)公開了一種喹硫平片，該片劑含有活性成分喹硫平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥用輔料，特別的喹硫平片中還含有能夠促進(jìn)藥物快速溶出的特定的一種或幾種酸，優(yōu)選富馬酸。發(fā)明還涉及所述喹硫平片的制備方法。據(jù)信通過該發(fā)明可以獲得溶出較快且穩(wěn)定性好的產(chǎn)品，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

CN106038506A(中國專利申請?zhí)?016105767216，正寬)公開了一種富馬酸喹硫平片，為緩釋片，所述的富馬酸喹硫平緩釋片由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后直接壓片而成，所述的含藥顆粒是將富馬酸喹硫平加入到低粘度羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液中形成混懸液，加熱蒸干后過篩而得，本發(fā)明制劑減少了緩釋材料的用量，將顆粒包衣和制粒一步完成。據(jù)信該發(fā)明所得片劑藥物釋放平穩(wěn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

CN107582534A(中國專利申請?zhí)?017108905833，正科)公開了一種富馬酸喹硫平片及其制備方法，該片劑由富馬酸喹硫平納米混懸劑、填充劑、粘合劑、矯味劑和硬脂酸鎂組成。其中富馬酸喹硫平納米混懸劑利用納米混懸技術(shù)制成，由富馬酸喹硫平原料藥1份，穩(wěn)定劑0.5～1份，水50～300份組成，粒徑在50-800nm。據(jù)信該發(fā)明提供的富馬酸喹硫平片利用納米混懸技術(shù)改善富馬酸喹硫平的溶出度，提高其生物利用度，同時(shí)納米混懸技術(shù)工藝簡單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

已知活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性是藥物制劑的最重要的品質(zhì)指標(biāo)。喹硫平所制成的藥物制劑在長期貯藏過程中仍然會面臨化學(xué)穩(wěn)定性的缺陷，因此，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法來制備富馬酸喹硫平片劑藥物組合物。

具體實(shí)施方式

通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。

在下面制備本發(fā)明各種組合物中，如未另外說明，每批的制備量為10kg投料量。但是列明配方和制備過程時(shí)，對于片劑，以每片含富馬酸喹硫平以其游離堿喹硫平計(jì)25mg的組成闡明配方和制法，在實(shí)際壓片制備片劑時(shí)，可以將片劑壓制成含喹硫平25m、100mg、200mg等規(guī)格的片劑。如未特別說明，制備片劑時(shí)，各物料在制備前預(yù)先粉碎并過120目篩。如未特別說明，制備片劑時(shí)使用的富馬酸喹硫平原料藥為同一批。

制備富馬酸喹硫平片處方：

制法：使富馬酸喹硫平、稀釋劑、粘合劑、內(nèi)加部分崩解劑混合均勻；用水為潤濕劑對此混合物料進(jìn)行制濕顆粒；使?jié)耦w粒干燥、20目篩整粒；添加外加部分崩解劑，添加硬脂酸鎂，終混使全部物料混合均勻；壓制成素片，即得。以25mg/片的規(guī)格進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的考察。制備過程中，潤濕劑水的用量為粉體物料重量的30％。