背景及概述[1-2]
替尼泊苷(Teniposide，Vumon，VM-26)別名：替尼泊甙，威猛，維埃坶26， 足葉毒硫花亞甲基葡萄糖苷，邦萊，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替 尼泊苷，是從三尖杉屬植物提出有抗癌作用的生物酯堿，能抑制真核細胞蛋白質(zhì) 的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能。替尼泊苷屬于周期特異性細 胞毒藥物，作用于細胞周期S2后期和G2期，通過阻止細胞的有絲分裂而起作用。它也可引起DNA鍵的單股性和雙股性斷裂，其作用機理可能是抑制II型拓撲異構(gòu)酶所致。由于替尼泊苷具有較廣譜的抗腫瘤活性，臨床上主要用于治療惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細胞性白血病、膠質(zhì)母細胞瘤、空管膜瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、神經(jīng)母細胞瘤和兒童的其他實體瘤。更因其中性親脂特性，能通過血腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物之一。替尼泊苷幾乎不溶于水，必須溶于有機溶劑使用。目前臨床使用替尼泊苷注射劑組成為：每支安瓿(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg，N，N-二甲基乙酰胺300mg，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)2.5g，乙醇2.1ml。臨床單獨使用時劑量按體表面積50-100mg/m2給藥，用5％葡萄糖或生理鹽水稀釋后靜脈滴注。
藥理作用[3]
本品為鬼臼毒素的半合成衍生物，為周期特異性細胞毒藥物，作用于細胞周期S后期或G2前期的細胞，通過阻止細胞進入有絲分裂而起作用。本品也引起DNA單鏈斷裂，引起斷裂數(shù)為Vp-16的5倍，作用機理是抑制Ⅰ型拓撲異構(gòu)酶。主要代謝物為羥基酸、苦味酸內(nèi)酯衍生物及它的糖苷基，其中糖基對DNA有活性。39.5%從尿中排泄，43.1%從糞便排出。
藥代動力學(xué)[3]
在一定劑量范圍內(nèi)，替尼泊甙藥代動力學(xué)參數(shù)呈線性，藥物在體內(nèi)不發(fā)生蓄積。靜脈注射后，藥物從中央室1相清除，分布相半衰期約1小時。在體內(nèi)與蛋白的結(jié)合率高。替尼泊甙能通過血腦屏障，在腦脊液的濃度低于血藥濃度。藥物的腎臟清除率僅占總清除率的10%。替尼泊甙清除半衰期約為6～20小時。
用途[3]
替尼泊苷臨床主要用于白血病、惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腦瘤、何杰金病、膀胱癌、小細胞肺癌等。
不良反應(yīng)[3]
替尼泊苷主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板減少，白細胞下降則較輕。常見的還有惡心、嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、腹痛、皮疹、發(fā)熱和靜脈炎等。偶見轉(zhuǎn)氨酶升高。也有報道，使用本品可能發(fā)生過敏反應(yīng)，引起支氣管痙攣、皮膚潮紅、蕁麻疹、呼吸困難及低血壓等，罕見口炎、頭痛及精神混亂現(xiàn)象。
注意[3]
(1)對本品過敏者，嚴重白細胞減少或血小板減少者禁用。本品對胎兒和哺乳期嬰兒有潛在性損害，因而孕婦禁用，哺乳期婦女應(yīng)用時應(yīng)中斷哺乳。肝、腎功能損害或腫瘤已侵犯骨髓的患者應(yīng)禁用。
(2)本品治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測白細胞和血小板計數(shù)及肝、腎功能，如發(fā)現(xiàn)骨髓受抑或肝、腎功能異常應(yīng)停藥。
(3)靜脈輸入本品時有可能引起低血壓，所以輸注后半小時內(nèi)應(yīng)注意觀察。
(4)藥液漏出血管外可引起組織壞死或血栓性靜脈炎。
制劑規(guī)格[3]
注射劑：每支50mg/ml。
用法用量[3]
靜脈注射：單藥治療每療程總劑量為300mg/m2，3～5日為一療程，3周或等骨髓恢復(fù)后重復(fù)一個療程；如與其他骨髓抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)適當(dāng)減少本品劑量。使用時將所需本品劑量用5%葡萄糖注射液或0.9%的氯化鈉注射液250ml稀釋后輸注，輸入時間不得少于30min。
藥物相互作用[4]
苯巴比妥和苯妥英鈉可增加替尼泊甙的清除，合并用藥時可能應(yīng)增加替尼泊甙的劑量。甲苯磺丁脲，水楊酸納和磺胺甲噻二唑降低替尼泊甙的與蛋白結(jié)合率，導(dǎo)致游離藥物增加，增加藥物作用和毒性反應(yīng)。
制備[2]
步驟1：化合物4的合成。以鬼臼毒素（10）為起始原料通過半合成的方法得到其糖營類衍生物替尼泊苷（1），已用于臨床，4-甲基表鬼臼毒素是合成該目標(biāo)產(chǎn)物的重要中間體。文獻報道的化合物4的合成主要是以鬼臼毒素（10）為起始原料通過對其E環(huán)C-4'位去甲基和C環(huán)C-4位差向異構(gòu)化來制備。具體合成方法：首先對鬼臼毒素（10）C環(huán)C-4位羥基進行鹵代澳代或碘代反應(yīng)，同時使一位碳原子構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)，隨后脫去E環(huán)C-4'位的甲基，得到鹵代-4'-去甲基表鬼臼毒素，再經(jīng)水解得到4'-去甲基表鬼臼毒素。
步驟2：化合物6的合成。以天然D-葡萄糖為起始原料，通過葡萄糖的全乙?；嘶恍岽吞妓徙y催化水解三步反應(yīng)得到立體構(gòu)型單一的目標(biāo)產(chǎn)物2，3，4，6-四-O-乙酰基-毗喃葡萄糖。該路線原料易得，便于操作且收率較高。
步驟3：化合物3的合成。選擇立體構(gòu)型單一的2，3，4，6-四-O-乙?；?毗喃葡萄糖作為糖配體是理想的方法。在三氟化硼乙醚的催化下，該糖配體端基位的羥基親核進攻正電性的4'一去甲基表鬼臼毒素C環(huán)C-4位的碳原子，形成糖苷鍵，同時確定了空間立體構(gòu)型得到目標(biāo)化合物。
步驟4：替尼泊苷的合成。在得到重要中間體化合物后，經(jīng)脫保護，形成縮醛兩步反應(yīng)即可得到目標(biāo)化合物。由于鬼臼毒素類衍生物化合物的環(huán)具有反式內(nèi)醋環(huán)結(jié)構(gòu)，其中2,3位構(gòu)型很容易在堿性環(huán)境下異構(gòu)化成熱力學(xué)穩(wěn)定的順式產(chǎn)物即苦鬼臼脂素，因此化合物3需要在較溫和條件下緩慢脫去葡萄糖上的乙酰基保護得到化合物2。參考文獻選擇用鋅粉催化在甲醇中回流反應(yīng)脫去乙酰基保護得到化合物2，再與2-噻吩甲醛在催化下形成縮醛得到最終目標(biāo)產(chǎn)物替尼泊苷。
主要參考資料
[1] CN200710198956.7 一種替尼泊苷注射劑及其制備方法
[2] 替尼泊苷的合成工藝研究
[3] 常用新藥手冊
[4] 替尼泊苷注射液說明書