抗腫瘤藥替尼泊苷(teniposide)為鬼臼毒素衍生物，別名替尼泊甙，具有較強(qiáng)的抗瘤活性，對腫瘤細(xì)胞具有雙重作用(即破壞DNA，對G2和M期均有不可逆性阻斷作用)，故稱為間期抑制劑。該藥抗瘤譜廣，臨床用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤、膀胱癌和神經(jīng)細(xì)胞瘤。因其脂溶性大，易通過血腦屏障，對腦瘤療效特別好，且毒性低。目前國內(nèi)已有替尼泊苷注射液，還沒有其凍干粉針劑上市，但從藥物儲存和運輸來講，凍干粉針劑要優(yōu)于注射液。已上市的替尼泊苷注射液規(guī)格為5mL:50mg，因此本文確定研制樣品的規(guī)格為50mg，為替尼泊苷凍干粉針劑開發(fā)提供理論依據(jù)。
制備
按照優(yōu)選定的處方:原料藥濃度為0.25%、聚氧乙烯氫化蓖麻油用量為2.5%、甘露醇用量為8%、活性炭0.03%、調(diào)節(jié)濾后藥液pH值為6.0。取處方量替尼泊苷原料與增溶劑置于燒杯中混勻，加適量的注射用水溶解;另稱取適量的甘露醇加入注射用水使其溶解，并將溶液倒入前面的燒杯中，攪拌混勻，調(diào)節(jié)pH值使溶液能穩(wěn)定的存放，用活性炭吸附，過濾，收集濾液，加注射用水至處方量，即得藥液，藥液以15mL/瓶的灌裝量分別灌裝于西林瓶中，總灌裝量為3000mL/批，將樣品送入冷凍干燥機(jī)中。采用正交篩選的最優(yōu)凍干工藝:預(yù)凍-40℃時間為3h;升華干燥溫度變化曲線:-40℃—-10℃—-5℃，且兩個升溫變化時間各為2h;升華干燥時間20h，真空壓力40Pa;解析干燥溫度28℃，真空壓力80Pa，分別制備3批替尼泊苷凍干粉針劑樣品[1]。
檢測
按照替尼泊苷注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和2010年版中國藥典中注射劑的檢查項對其進(jìn)行質(zhì)量考察，結(jié)果3批樣品外觀均為白色疏松塊狀，復(fù)溶性好，含量均在99.3%左右。對3批樣品進(jìn)行異常毒性檢查:將樣品用氯化鈉注射液稀釋至含替尼泊苷0.32mg/mL溶液，按照靜脈注射法對小鼠給藥，觀察7d，全部的小鼠沒有死亡。同時對3批樣品進(jìn)行熱原檢查:將樣品用氯化鈉注射液稀釋至含替尼泊苷0.5mg/mL溶液，按5mL/kg的劑量注射給家兔，3只家兔體溫升高均沒有超過0.6℃。無菌檢查呈陰性。其它各項指標(biāo)均符合注射劑相關(guān)規(guī)定[1]。
參考文獻(xiàn)
[1]楊柳,姚瑰瑋,王秀玲,等. 替尼泊苷凍干粉針劑的處方及凍干工藝研究[J]. 中國抗生素雜志,2014,39(3):224-228. DOI:10.3969/j.issn.1001-8689.2014.03.013.