簡(jiǎn)介

關(guān)于(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇的合成方法，在國(guó)內(nèi)外有很多文獻(xiàn)報(bào)道，但是都要先后保護(hù)氨基和羧基，操作較為繁瑣，或者使用原料毒性較大的光氣甲苯溶液同時(shí)保護(hù)氨基和羧基。這些報(bào)道都停留在實(shí)驗(yàn)室合成階段，關(guān)于其適用于工業(yè)化生產(chǎn)的具體工藝在國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道。現(xiàn)以脯氨酸為原料，以毒性較小、操作方便的固體光氣為氨基羧基保護(hù)劑，以四氫呋喃做溶劑，再經(jīng)格氏試劑反應(yīng)，最后水解制得得到產(chǎn)物(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇[1]。

合成

圖1 (S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇的合成路線

將EtOH（25mL）、濃HCl（365mL，12.0mmol）和10%Pd/C（450mg）裝入100mL圓底燒瓶中。小心地排空燒瓶并用H2沖洗三次。將混合物在H2（氣球）容器下在r.t.下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在硅藻土墊上過(guò)濾，用EtOH（100mL）洗滌，并在真空中除去溶劑。向殘留物中加入EtOAc（100 mL）和NaOH水溶液（1.0 mol/L，100 mL，pH>11）。分離各層，并用EtOAc（3×80mL）反萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水（100mL）洗滌，干燥（Na2SO4），并在真空中除去溶劑得到一種灰白色固體(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇（729 mg，96%）。IR（凈）：3326m、3028w、2967m、2868w、1598w、1490m、1446m、1400m、1270m、1173m、1070m、1029w、985m、916w、873m、805w、749s、696s、628s cm-1。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ=7.60-7.65（2 H，m，C6H5），7.53-7.59（2 H、m，C6H5），7.15-7.35（6 H、m、C6H5。13C核磁共振（100MHz，CDCl3）：δ=148.1（C6H5），145.4（C6H5），128.3（C6H5），128.0（C6H50），126.5（C6H52），126.4（C6h53），125.9（C6H55），125.6（C6H51），77.1（CPh2），64.5（CHN），46.8（CH2N），26.3（NCHCH2），25.5（NCH2 CH2）。HRMS（ESI）：m/z[m+H]+C17H20NO:254.1539[2]。

用途

手性催化和手性合成一直以來(lái)都是藥物合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，脯氨醇類化合物就是一類重要的手性試劑，可以用于羰基的不對(duì)稱還原、羰基α位不對(duì)稱烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，(S)-(+)-alpha，alpha-二苯基脯氨醇常與硼類化合物復(fù)合，形成CBS催化劑，廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱合成領(lǐng)域中手性配體與手性中間體的合成，具有巨大的市場(chǎng)潛力[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]余磊,金學(xué)平,李健雄.二苯基脯氨醇的合成工藝研究[J].科學(xué)技術(shù)與工程,2014,14(13):256-258.

[2]Sparr, Christof; et al. A concise synthesis of (S)-2-(fluorodiphenylmethyl)pyrrolidine: a novel organocatalyst for the stereoselective epoxidation of α,β-unsaturated aldehydes. Synthesis (2010), (8), 1394-1397.