背景及概述

鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron)，由瑞士Helsinn公司研發(fā)的化合物選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，2003年7月25日獲美國FDA批準用于預防中至高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐，2個月后在美國首次上市。本品在上市后第二個季度就被衛(wèi)生界人士和癌癥患者廣泛接受，很快成為預防惡心和嘔吐的首選藥[1]。

制備

關于鹽酸帕洛諾司瓊的合成目前已有一些文獻報道，在專利方面國內(nèi)外只有不多的報道。文獻工藝各有不足，氫解和加氫都比較難，氫解時萘甲酸原料中含有的金屬容易毒化催化劑，加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高；此路線還要用到丁基鋰，這對于工業(yè)化生產(chǎn)也是-個障礙。合成路線也存在加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高的缺點。

參考文獻[1]設計了-條新的合成路線，其每步反應操作比較簡單，不需要特殊的反應裝置，合成難度小，易于工業(yè)化生產(chǎn)。新路線以(s)-1，2，3，4-四氫-l-萘甲酸為．起始化合物，這是由于原先路線中由四氫萘合成(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸合成時間長，反應條件苛刻，如要求低溫，且反應試劑如正丁基鋰極易自燃，對操作要求較高，而且收率低?？紤]到目前市場上已有(s)-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸出售，因此直接從市場購買，可大大簡化操作。

圖1 帕洛諾司瓊合成路線圖

不良反應

據(jù)國外臨床研究報道，1374名成年患者參加了帕洛諾司瓊預防由中度或重度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應的發(fā)生率及嚴重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率≥2%的臨床不良反應有頭痛、便秘、腹瀉、頭暈、疲勞、腹痛、失眠。

在其它臨床研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75ma時(推薦劑量的三倍)，兩名患者產(chǎn)生嚴重的便秘，一例為在抑制術后惡心、嘔吐研究中，患者口服10ug/kg帕洛諾司瓊;另一例為一名健康志愿者在藥代動力學研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。

臨床研究過程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊治療時出現(xiàn)一些發(fā)生率較低的不良反應，被認為是治療相關性的或因果關系不明的。

參考文獻

[1] Hunt TL, GallagherSC, Cullen MT JR, et al. Evaluation of safety and pharmacokinetics of consecutive multiple-day dosing of palonosetron in healthy subjects. J Clin Pharmacol， 2005， 45(5):589-596.