背景及概述

4-溴-2-氯苯磺胺是一種胺基類(lèi)衍生物，可用作醫(yī)藥中間體。

制備^[1]

向4-溴-2-氯苯磺酰氯（2.50g，8.45mmol）的THF（25ml）溶液中加入氨（25％，6.3ml，84.5mmol）溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯（70ml）和水（50mL）。分離有機(jī)相，用鹽酸（1M，50ml）和鹽水（2×30ml）洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，得到產(chǎn)物，為白色固體（2.05g，90％）。

應(yīng)用 ^[2]

WO2009064848報(bào)道了4-溴-2-氯苯磺胺用于制備一種NS5B聚合酶抑制劑。NS5B是RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp），參與HCV RNA復(fù)制，根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同分為核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)聚合酶抑制劑兩大類(lèi)，這兩類(lèi)藥物作用機(jī)制不同，可以聯(lián)合應(yīng)用。

核苷類(lèi)聚合酶抑制劑（NPI）是經(jīng)過(guò)糖基化或者堿基化修飾的核苷類(lèi)似物，通過(guò)模擬酶的天然底物，競(jìng)爭(zhēng)作用于NS5B的催化活性位點(diǎn)，插入到新合成的核苷酸鏈中，使鏈的延伸終止，從而阻斷HCV的生命周期。NS5B的活性位點(diǎn)具有高度保守性，因此對(duì)HCV所有基因型均有效。WO2009064848報(bào)道了化合物178即是一種NS5B聚合酶抑制劑，合成如下：

化合物178的制備參照下述化合物98中所述的方法，由5-氯-3-（1,4-二氫 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基 - 1H-吲哚-2-羧酸制備化合物178，其中使用4-溴-2-氯苯磺酰胺替換甲磺酰胺。 LCMS（M + H）622.3?；衔?8的制備：向5-氯-3-（1,4-二氫 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（0.20g，0.41mmol）的無(wú)水THF（3mL）和無(wú)水DMF（1mL）溶液中加入N，N'-羰基二咪唑（66mg，0.41mmol）。將反應(yīng)混合物在80℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲磺酰胺（39mg，0.41mmol）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（62mg，0.41mmol）。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。 加入乙酸乙酯（50mL），有機(jī)層用1N鹽酸和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層。 減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。 通過(guò)RP-HPLC純化粗產(chǎn)物。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2009007015, 15 Jan 2009

[2] From PCT Int. Appl., 2009064848, 22 May 2009