簡介

L-2-哌啶酸是新一代局麻藥羅哌卡因（瑞典Astra制藥公司1996年上市的新型純左旋體長效酰胺類局麻藥，具有鎮(zhèn)痛和麻醉雙重作用)的重要中間體。本品國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)，國外進(jìn)口價(jià)格昂貴。由于新藥研究的需要，我們以原料易得且價(jià)格便宜的L-2-哌啶酸為原料通過拆分的方法制得，含量可達(dá)98%以上[1]。

合成

圖1 L-2-哌啶酸的合成路線

將內(nèi)酯（0.081g，0.35mmol）在無水乙醇（2ml）中的溶液注入含有20%氫氧化鈀（皮爾曼催化劑）（0.065g，0.46mmol）在無水酒精（1ml）中預(yù)氫化懸浮液的氫化燒瓶中。氫化反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成?；旌衔锿ㄟ^硅藻土545過濾，殘留物用無水乙醇洗滌，得到白色固體的L-2-哌啶酸（0.044g0.33mmol.91%）。產(chǎn)率0.044 g 0.33 mmol。91%。[α] D20-25.5（c 1.3，H2O）；litt7:[α]D20-26（c 1.3。過氧化氫）。1H NMR（D2O）:1.32-1.38（m，6H，（CH2）3）。2.77（t，J=11.1Hz。1H.NCH）。3.21-3.27（m.1H.NCH）。3.45（d，J=11.2Hz。1H，NCH）。合成路線如圖1所示[2]。

圖2 L-2-哌啶酸的合成路線

使用汞工作電極和Pt對電極操作的EG&g Prinston applied Research 365恒電位儀，將電勢差施加到絡(luò)合物（0.5g）在0.1M HCl水溶液（150cm3）中的溶液中5小時(shí)。用水稀釋得到的黃色溶液，并在Na+循環(huán)中應(yīng)用于CM Sephadex柱（50 x 2cm）。用水洗脫游離氨基酸，在4°C下真空除去，在泵處收集、用冰冷的水洗滌和空氣干燥后，得到產(chǎn)率為95%的固體產(chǎn)物；L-2-哌啶酸（來自兩種分離的異構(gòu)體）收率95%。合成路線如圖2所示。

圖3 L-2-哌啶酸的合成路線

將10ml三氟乙酸加入到上述方法2中獲得的L-N-叔丁氧羰基哌啶酸中，并通過在室溫下攪拌1小時(shí)來進(jìn)行脫保護(hù)。結(jié)果進(jìn)行了三氟乙酸在減壓下的蒸餾。，得到L-哌啶酸0.8g（6.0mmol）（工藝產(chǎn)率92%，光學(xué)純度97%）。使用生物催化劑的立體選擇性酯化反應(yīng)的總產(chǎn)率為83%（外消旋體中包括作為標(biāo)準(zhǔn)的L-N-叔丁氧基羰基哌啶酸）。合成路線如圖3所示。

參考文獻(xiàn)

[1]李傳潤,王丹,胡海霞.拆分法制L-2-哌啶酸[J].安徽化工,2002(06):20-21.

[2]Motoi, Takashi; et al. Manufacture of optically active pipecolic acid or its derivatives. Japan, JP2008222637 A 2008-09-25.