技術(shù)背景

4-氨基四氫吡喃是一種在藥物研發(fā)各個(gè)階段中都有廣泛用途的中間體，得到各國(guó)研發(fā)人員的關(guān)注。US2009/82423和US5977102、US2002/137939和WO2007/36791公開了一種制備4-氨基四氫吡喃的方法，是以四氫吡喃-4-酮肟作為原料，經(jīng)由四氫鋁鋰還原而得。四氫吡喃-4-酮肟不易得，四氫鋁鋰在使用中存在安全隱患，并且整體收率不高。EP1661894提出將四氫吡喃-4-肼作為原料，經(jīng)雷尼鎳還原制得，該方法需要使用特殊設(shè)備，反應(yīng)條件比較苛刻，并且四氫吡喃-4-肼的原料不易得。J . Med . Chem . 2005 , 48 , 4312-4331 提供了一種從4-氯四氫吡喃氨解制備4-氨基四氫吡喃的方法。反應(yīng)溫度高，收率30%，不適合工業(yè)化。Synthetic Communications Vol . 34 , No . 4 , pp . 599–605 , 2004介紹了一種從四氫吡喃-4-肟制備4-氨基四氫吡喃的方法，使用金屬鎂做還原劑，不適合工業(yè)化。Journal of the American Chemical Society P2927 , May 22 , 1968，介紹一種用氫化鋁鋰還原四氫吡喃-4-肟制備4-氨基四氫吡喃，成本高，反應(yīng)條件復(fù)雜。因此，我們迫切需要找到一種更好地適合工業(yè)化生產(chǎn)4-氨基四氫吡喃的方法。

合成方法

步合成 4-甲酰胺四氫吡喃：向三口燒瓶中加入水，再攪拌加入4-氰基四氫吡喃，冷卻至0~5°C,然后分若干次加入氫氧化鈉(或氫氧化鉀)溶液,溫度控制在0~10°C,每次加完保溫15~20分鐘，待堿液全部加入后，攪拌1~3小時(shí)，氣相檢測(cè)原料反應(yīng)完全，制得4-甲酰胺四氫吡喃混合溶液，所用4-氰基四氫吡喃和氫氧化鈉(或氫氧化鉀)的物質(zhì)的量的比值為1:0.95~1.05 ;

步化學(xué)反應(yīng)方程式：

第二步合成4-氨基四氫吡喃：溫度控制在0~5°C,往步所述4-甲酰胺四氫吡喃混合溶液中緩慢加入次氯酸鈉(或次溴酸鈉)溶液，加完，0~5°C保溫1小時(shí)，加熱升溫回流2小時(shí)，氣相檢測(cè)中間體反應(yīng)完全，自來水降溫至10~40°C ，用甲醇與二氯甲烷混合溶劑萃取若干次，合并萃取液，蒸餾回收二氯甲烷，蒸盡二氯甲烷后，精餾得到4-氨基四氫吡喃，所用4-甲酰胺四氫吡喃和次氯酸鈉的物質(zhì)的量的比值為1:1.5 ~ 3.5;

第二步化學(xué)反應(yīng)方程式：

參考文獻(xiàn)

 【1】青島前線生物工程有限公司. 4-氨基四氫吡喃的一鍋法合成工藝:CN201210520592.0[P]. 2013-03-27.

 【2】上海邁法生物科技有限公司. 4-氨基四氫吡喃的一鍋法合成工藝:CN201810457782.X[P]. 2019-11-22.