背景

4?氯乙酰乙酸甲酯，化學式：C5H7ClO3，英文名稱：Methyl4?chloroacetoacetate，分子量：150.56，黃色液體，常用于抗炎藥物第四代頭孢卡品酯側(cè)鏈、抗心腦血管藥物奧拉西坦、抗血脂藥物阿伐他汀類、抗痛風藥物非布索坦藥物、降壓藥物氨氯地平、抗流感病毒阿比朵爾等藥物及保健食品左旋肉堿系列非常關(guān)鍵的中間體，也用于醫(yī)治艾滋病最新藥物魯特韋的關(guān)鍵中間體。為滿足市場需求，調(diào)控因醫(yī)藥原料的短缺而帶來藥品價格上漲，降低患者治療成本，解除患者痛苦，保障國民的身心健康，實現(xiàn)4?氯乙酰乙酸甲酯產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)，利國利民，具有積極意義。

合成方法

首先，將二氯甲烷降溫至-20℃，然后加入雙乙烯酮并再次降溫至-27℃。接下來，通入氯氣進行氯化加成反應(yīng)，并保持反應(yīng)溫度保溫30分鐘，得到氯乙?；阴Ｂ榷燃淄?。其中，二氯甲烷與雙乙烯酮的質(zhì)量比為3:1，氯氣與雙乙烯酮的質(zhì)量比為1:1，通入時間為12小時。

然后，在氯乙酰基乙酰氯二氯甲烷中滴加無水甲醇進行酯化加成反應(yīng)，并保持反應(yīng)溫度保溫30分鐘，得到含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷。其中，無水甲醇與雙乙烯酮的摩爾比為1.05:1，滴加時間為2小時。酯化加成反應(yīng)中生成的氯化氫氣體通過二級降膜吸收、一級水吸收和一級堿吸收處理，生成副產(chǎn)物占總量的31%鹽酸。

接下來，將含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷進行升溫蒸餾，從中蒸餾去除二氯甲烷和氯化氫，得到4-氯乙酰乙酸甲酯粗品。在該過程中，蒸出的混合氣體經(jīng)過除塵后，經(jīng)過二級深冷冷凝回收二氯甲烷。經(jīng)過凈化的氯化氫氣體通過二級降膜吸收、一級水吸收和一級堿吸收處理，生成副產(chǎn)物占總量的31%鹽酸。

最后，將4-氯乙酰乙酸甲酯粗品進行精餾提純，設(shè)定溫度為65℃，真空度為50Pa，即可得到4-氯乙酰乙酸甲酯。

參考文獻

1.江西迪賽諾制藥有限公司,上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司. 一種制備4-氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法:CN202011628271.3[P]. 2022-07-01.

2.寧夏恒鈦科技有限公司. 一種4-氯乙酰乙酸甲酯的制備方法:CN202110534582.1[P]. 2021-08-13.