背景及概述

靶向藥物投遞是增加藥物利用率、提高療效、降低成本、減少毒副作用的有效途徑。N?乙酰基?D?半乳糖胺修飾的脂質(zhì)體用作熒光標記物香豆素?6、siRNA藥物等的載體，可以促進藥物的靶向吸收。

圖1 N?乙?；?D?半乳糖胺的性狀圖

應(yīng)用

N?乙?；?D?半乳糖胺是一種明確的肝臟靶向部分，得益于其與去唾液酸糖蛋白受體的高親和力。通過將其直接與寡核苷酸結(jié)合或?qū)⑵渥鳛榘邢虿糠中揎椀教囟ǖ倪f送系統(tǒng)，N?乙?；?D?半乳糖胺在核酸劑的開發(fā)中取得了令人矚目的成功。

制備

現(xiàn)有技術(shù)中以糖胺鹽酸鹽為原料，包含兩種制備方法：一種是經(jīng)過選擇性氨基乙?；苽涞玫?，選擇性乙?；磻?yīng)條件苛刻；另一種是過乙?；疍?半乳糖胺，然后水解酯基，保留酰胺基團[1]。

實驗操作：

S1：100L反應(yīng)釜內(nèi)，加入10kg D?半乳糖胺鹽酸鹽(以純度100％計，46.4mol，S1的1eq，CAS號1772?03?8)，控溫0℃，加入30kg醋酸酐(約6eq)，30kg吡啶(約8eq)，攪拌1?2小時，再加入4?二甲氨基吡啶200g(底物質(zhì)量2％)，升溫至室溫，攪拌10h，反應(yīng)結(jié)束；

S1后處理：減壓除去溶劑后，加入甲苯10kg帶蒸溶劑，至不再出餾，降至室溫。加入30kg無水甲醇打漿2h，抽濾，烘干得白色固體(D?半乳糖胺五乙酸酯含量98％，鈣型陽離子交換柱檢測)16.13kg。

S2：100L反應(yīng)釜內(nèi)加入10kg的D?半乳糖胺五乙酸酯中間體(CAS號76375?60?5，S2的1eq)，甲醇70kg，加入約3.5kg甲醇鈉調(diào)pH至9?10，室溫攪拌4h。

S2后處理：加入預處理的陽離子交換樹脂，調(diào)節(jié)pH至中性，過濾除去樹脂。減壓蒸餾除盡溶劑，使用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體(N?乙?；?D?半乳糖胺含量99％，鈣型陽離子交換柱檢測，N?乙?；?D?半乳糖胺CAS號1811?31?0)4.2kg。

參考文獻

[1] CN 113150046 A