介紹

伊萬卡賽(evocalcet，1)，化學(xué)名稱為4-[(3S)-3-{[(R)-1-(1-萘基)乙基]氨基}-1-吡咯烷基]苯乙酸，是由日本田邊三菱制藥公司和協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥共同開發(fā)的一種變構(gòu)鈣敏感受體(CaSR)激動(dòng)劑。該藥于2018年首先在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于治療患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)的血液透析和腹膜透析患者[1,2,3]。與同類型結(jié)構(gòu)類似物鹽酸西那卡賽相比，其分子中引入了五元吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)片段，并調(diào)整羧基位置，使該藥既增強(qiáng)降低甲狀腺激素功能，又進(jìn)一步改善繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，同時(shí)減少對(duì)細(xì)胞色素CYP2D6的抑制，提高了生物利用度和代謝穩(wěn)定性，減少了腸道的副作用。伊萬卡賽在臨床的使用劑量小、安全性高，具有廣闊的應(yīng)用前景[4,5,6,7]。

圖一 伊萬卡賽

合成

文獻(xiàn)報(bào)道的伊萬卡賽合成方法主要有3種。路線一：以(R/S)-1-Boc-3-羥基吡咯烷為起始原料，經(jīng)與(R)-1-萘乙胺發(fā)生親核取代反應(yīng)后用Boc保護(hù)氨基，再經(jīng)過色譜柱分離出所需光學(xué)純度的中間體，脫除Boc后與對(duì)溴苯乙酸乙酯偶聯(lián)，最后經(jīng)水解得到伊萬卡賽[4]。該合成路線復(fù)雜且用到危害性較大試劑三光氣，后續(xù)需要色譜柱分離異構(gòu)體，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線二：將氨基苯乙酸酯化后與D-(+)-蘋果酸反應(yīng)構(gòu)建芳基取代的(S)-3-羥基吡咯烷-2，5-二酮，經(jīng)還原后用甲磺酰氯處理活化羥基，再與(R)-1-萘乙胺進(jìn)行親核取代，最后水解得到伊萬卡賽[9]。該方法反應(yīng)路線長，反應(yīng)中使用有機(jī)硼烷進(jìn)行還原，合成步驟多，條件苛刻。路線三：以光學(xué)純1-Boc-3-羥基吡咯烷為起始原料，經(jīng)鄰硝基苯磺酰氯酯化活化羥基，與(R)-1-萘乙胺反應(yīng)，用乙酰氯和異丙醇處理脫除Boc保護(hù)基，再與對(duì)溴苯乙酸乙酯偶聯(lián)，最后經(jīng)水解得到伊萬卡賽[10]。該方法反應(yīng)路線較短，反應(yīng)條件較為溫和。

以路線三為基礎(chǔ)，探索由(R)-1-Boc-3-羥基吡咯烷出發(fā)來制備伊萬卡賽的工藝。研究發(fā)現(xiàn)，用對(duì)硝基苯磺酰氯替代專利報(bào)道的鄰硝基苯磺酰氯活化羥基，得到的中間體3為固體，容易純化結(jié)晶，收率和純度明顯高于專利文獻(xiàn)中報(bào)道的方法。中間體3與(R)-1-萘乙胺縮合得到化合物4，再于濃鹽酸與甲醇溶液中脫Boc得到關(guān)鍵中間體5，該反應(yīng)易于進(jìn)行，操作簡便，避免了使用乙酰氯引起的基因毒性雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)。中間體5與對(duì)溴苯乙酸乙酯經(jīng)Buchwald-Hartwig反應(yīng)偶聯(lián)后得到化合物6，再用碳酸鉀代替價(jià)格昂貴的碳酸銫水解，同樣得到了高質(zhì)量的伊萬卡賽?？偸章试?5%左右，純度99.5%以上，總雜質(zhì)含量小于0.5%，最大單雜小于等于0.1%(HPLC法)。改進(jìn)后的合成路線見圖二。

圖二 伊萬卡賽的合成

于500 mL反應(yīng)瓶中加入120 mL純凈水、120 mL乙醇、9.36 g(234 mmol)氫氧化鈉，攪拌溶解，升溫至55～65 ℃，分批加入40 g(91.1 mmol)化合物6，加畢，升溫至60～70 ℃反應(yīng)1 h， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全(GF254硅膠板，展開劑甲醇-二氯甲烷，體積比1∶1)。加入活性炭2 g， 保溫脫色0.5 h， 過濾，濾液使用0.053 mol·L-1的檬酸調(diào)pH值為5.5～6.5，緩慢降溫至10～15 ℃，保溫析晶1 h。過濾，濾餅用乙醇和水淋洗，干燥，得到白色固體(1)31.9 g， 收率93.5%，純度99.5%。

以(R)-1-Boc-3-羥基吡咯烷(2)為起始原料制備目標(biāo)化合物伊萬卡賽，在文獻(xiàn)報(bào)道方法的基礎(chǔ)上，替換了反應(yīng)試劑，優(yōu)化了反應(yīng)條件，操作簡單，制得的產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，5步反應(yīng)總收率達(dá)55%,純度達(dá)99.5%以上，光學(xué)純度100%。實(shí)驗(yàn)中用對(duì)硝基苯磺酰氯代替鄰硝基苯磺酰氯活化羥基，該方法未見文獻(xiàn)報(bào)道，通過體積分?jǐn)?shù)75%乙醇重結(jié)晶后能夠得到高純度的固體形式的化合物3,克服了文獻(xiàn)中報(bào)道方法中出現(xiàn)的油狀物，避免了后續(xù)工藝出現(xiàn)較多相關(guān)物質(zhì)。該步反應(yīng)在改進(jìn)后，收率提高5%～10%,對(duì)后續(xù)關(guān)鍵中間體5的純度控制非常重要。在脫除Boc保護(hù)基一步，使用濃鹽酸代替乙酰氯，使操作簡單。在偶聯(lián)反應(yīng)中以碳酸鉀替代碳酸銫，明顯降低了生產(chǎn)成本，為規(guī)?；a(chǎn)奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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