背景技術(shù)

鹽酸氟西?。╢luoxetine hydrochloride，商品名：百憂解，Prozac)，化學(xué)名為N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽，由美國禮萊公司開發(fā)，1988年1月在美國上市，1995年獲準(zhǔn)進入我國市場。鹽酸氟西汀是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI），選擇性作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體，用于治療各類抑郁癥和焦慮癥。與傳統(tǒng)三環(huán)類、雜環(huán)類和單胺應(yīng)輕而少、安全性高、耐受性好的特點。雖然很多文獻報道鹽酸氟西汀的合成，但都因原料難得，價格昂貴，或反應(yīng)條件苛刻而不太適于工業(yè)化生產(chǎn)。本文在其他文獻的基礎(chǔ)上，以苯乙酮為起始原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)、還原、醚化、脫甲基、水解和成鹽6步反應(yīng)合成鹽酸氟西汀，總收率為41.9%。此工藝反應(yīng)簡單、條件溫和、操作方便、收率較高，適于工業(yè)化。

合成方法

1、N,N-二甲基-3-苯基-3-羥基丙胺(3)的合成

將106.0g(1.30mol)二甲胺鹽酸鹽、40.0g(1.30mol)多聚甲醛和120.0g(1.00mol)苯乙酮溶于160mL無水乙醇中，加入少量濃鹽酸，加熱回流3h，冷卻，加碳酸鉀飽和溶液調(diào)pH為堿性，補加1000mL90%乙醇，并在1h內(nèi)分批加入27.0g(0.5mol)KBH₄，室溫攪拌24h。旋蒸除去乙醇，二氯甲烷萃取(120mLx5)，無水硫酸鈉干燥，抽濾。濾液蒸除溶劑，得乳白色黏稠液，冷藏得到白色固體3150.0g，mp：46～48℃，收率84.0%。

2、N,N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(4)的合成

將9.0g(0.05mol)3，8.4g(0.03mol)KOH和少量聚乙二醇6000(PEG6000)溶于30mL二甲亞砜(DMSO)中，加熱至100℃，0.5h后滴加12.6g(0.07mol)對氯三氯甲苯，滴畢，升溫至110℃，反應(yīng)3h，冷卻，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mLx2)，抽濾。濾液蒸除溶劑，減壓蒸餾，收集142～146℃/0.5kp餾分，得到淺黃色液體414.5g，收率90.0%。

3、N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(5)的合成

將64.6g(0.20 mol)4和64.3g(0.60 mol)CICO₂Et溶于80mL甲苯中，加熱至80℃，反應(yīng)5h后，冷卻，蒸除溶劑，正己烷重結(jié)晶，得到白色固體548.7g，收率66.0%，mp：67~70℃，HPLC含量99.6%。

4、鹽酸氟西汀(6)的合成

將3.81g(0.01mol)5，1.60g(0.04 mol)的氫氧化鈉與50mL正丁醇和2.5mL水的混合物加熱回流4h，冷卻至室溫，水洗(20mL×3)至pH=8～9。用經(jīng)過氯化鈉飽和的2mol·L^-1鹽酸洗滌(10mLx2)，分出有機層，蒸發(fā)濃縮，殘留液用水和甲苯的混合液(1:2，15mL)處理，得鹽酸氟西汀為白色固體，用30mL乙酸乙酯重結(jié)晶得鹽酸氟西汀62.9g，收率84.0%，mp：156~157℃，HPLC含量99.8%。

參考文獻

[1]陳國美,楊雪艷,奚倬勛,等. 抗抑郁藥鹽酸氟西汀的合成[J]. 中國新藥雜志,2007,16(11):865-867. DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2007.11.011.