介紹

頭孢替唑（Ceftezole）分子式C13H12N8O4S3，是臨床常用的半合成第一代頭孢菌素類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與部分陰性菌具有強(qiáng)效抗菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌具有良好抗菌活性，具有抗菌譜廣、副作用小、臨床適用性強(qiáng)等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿、腹腔及敗血癥等感染性疾病治療。結(jié)晶工藝是頭孢替唑原料藥生產(chǎn)的核心環(huán)節(jié)，而溶解度與熱力學(xué)參數(shù)對(duì)結(jié)晶過程十分關(guān)鍵。

圖一 頭孢替唑

化學(xué)結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性

頭孢替唑?yàn)楹颦h(huán)的β-內(nèi)酰胺類化合物，分子結(jié)構(gòu)兼具極性基團(tuán)與疏水片段，決定其特殊的溶解特性。熱分析（TGA/DSC）結(jié)果顯示，頭孢替唑在437.15K時(shí)開始發(fā)生熱分解，未觀測(cè)到明顯的熔融吸熱峰，表明其在熔融前即發(fā)生分解，無(wú)法通過常規(guī)熱分析獲取熔融焓與熔點(diǎn)。采用基團(tuán)貢獻(xiàn)法估算可得，其理論熔點(diǎn)為611.782K，熔融焓為53.170kJ/mol，為熱力學(xué)計(jì)算提供基礎(chǔ)參數(shù)。

晶型穩(wěn)定性

X射線粉末衍射（XRPD）表征表明，頭孢替唑原料與溶解度實(shí)驗(yàn)后的殘留固體晶型特征峰完全一致，證明在278.15–313.15K的溶解實(shí)驗(yàn)過程中，頭孢替唑未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變、降解或溶劑化現(xiàn)象，保證了溶解度數(shù)據(jù)的可靠性與準(zhǔn)確性。

溶解度行為

在頭孢替唑及其鈉鹽的工業(yè)化生產(chǎn)中，結(jié)晶過程直接決定產(chǎn)品純度、晶型、粒度分布與收率，而溶解度、溶解焓、溶解熵等熱力學(xué)參數(shù)是結(jié)晶溶劑篩選、溫度控制與過程放大的核心依據(jù)。

溶解度規(guī)律

在所選純?nèi)軇┲校^孢替唑溶解度隨溫度升高而顯著增大，呈現(xiàn)吸熱溶解特征。在同一溫度下，溶解度順序?yàn)椋?/p>

水<甲醇<乙醇<異丙醇<乙腈<乙酸乙酯<丙酮

其中頭孢替唑在丙酮中溶解度最高，在水中溶解度最低，二者相差近20倍。該規(guī)律與溶劑極性呈負(fù)相關(guān)（除乙酸乙酯外），主要受分子間氫鍵與空間位阻調(diào)控：丙酮可作為氫鍵受體與頭孢替唑的酰胺基團(tuán)形成強(qiáng)氫鍵，顯著促進(jìn)溶解；而水、甲醇等強(qiáng)氫鍵供體溶劑與頭孢替唑存在氫鍵競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)，不利于溶解。

圖二 頭孢替唑在三種純?nèi)軇┲械哪柗謹(jǐn)?shù)溶解度

二元混合溶劑中的溶解度規(guī)律

丙酮+水的體系，固定溫度下，頭孢替唑溶解度隨丙酮摩爾分?jǐn)?shù)升高持續(xù)增大，丙酮的增溶作用顯著，可通過調(diào)控丙酮比例實(shí)現(xiàn)溶解度的精準(zhǔn)調(diào)控；丙酮+乙醇的體系，存在明顯的共溶效應(yīng)，溶解度隨丙酮摩爾分?jǐn)?shù)升高先增大后減小，在丙酮摩爾分?jǐn)?shù)為0.649時(shí)達(dá)到最大值，且該極值點(diǎn)不隨溫度變化[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] ZENG L L, HOU B H, TIAN B Q, et al. Solution thermodynamics of ceftezole in seven pure solvents and two binary solvent mixtures[J]. Journal of Molecular Liquids, 2020, 303: 112476. DOI:10.1016/j.molliq.2020.112476.