背景[1-7]
BAY87-2243(HIF抑制劑)是一種有效的選擇性hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)抑制劑。BAY87-2243抑制HIF-1的報(bào)道基因活性和CA9蛋白表達(dá)，IC50分別為0.7 nM和2 nM。在低氧肺癌H460細(xì)胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶點(diǎn)基因表達(dá)，并抑制HIF-1α蛋白質(zhì)積累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通過干擾線粒體功能抑制細(xì)胞增殖。
在H460異種移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克口服)降低腫瘤重量，HIF-1α蛋白質(zhì)，以及HIF-1靶點(diǎn)基因表達(dá)水平。HIF是由HIF1A基因編碼的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的亞基。它是一種基本的螺旋-環(huán)-螺旋PAS結(jié)構(gòu)域含蛋白，被認(rèn)為是細(xì)胞和發(fā)育對(duì)缺氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。
HIF1A的失調(diào)和過度表達(dá)通過缺氧或遺傳變異與癌癥生物學(xué)以及許多其他病理生理學(xué)密切相關(guān)，特別是在血管形成和血管生成，能量代謝，細(xì)胞存活和腫瘤侵襲的領(lǐng)域。HIF1是異二聚體堿性螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，其由HIF1A，α亞基（該蛋白）和芳烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（Arnt），β亞基組成。HIF1A在C末端附近含有堿性螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域，隨后是兩個(gè)不同的PAS（PER-ARNT-SIM）結(jié)構(gòu)域和PAC（PAS相關(guān)的C-末端）結(jié)構(gòu)域。HIF1A多肽還含有核定位信號(hào)基序，兩個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域CTAD和NTAD，以及可抑制CTAD和NTAD轉(zhuǎn)錄活性的介入抑制結(jié)構(gòu)域（ID）。
通過選擇性剪接形成總共三種HIF1A同種型，然而選擇同種型1作為規(guī)范結(jié)構(gòu)，并且是結(jié)構(gòu)和功能中最廣泛研究的同種型。轉(zhuǎn)錄因子HIF-1在哺乳動(dòng)物對(duì)全身氧水平的細(xì)胞反應(yīng)中起重要作用。HIF1A活性受許多翻譯后修飾調(diào)節(jié)：羥基化，乙?；土姿峄?。HIF-1被已知誘導(dǎo)的超過60個(gè)基因，包括轉(zhuǎn)錄VEGF和促紅細(xì)胞生成素中涉及的生物過程，如血管生成和紅細(xì)胞生成，這有助于促進(jìn)和增加氧氣輸送到缺氧區(qū)域。
HIF-1還誘導(dǎo)參與細(xì)胞增殖和存活以及葡萄糖和鐵代謝的基因的轉(zhuǎn)錄。根據(jù)其動(dòng)態(tài)生物學(xué)作用，HIF-1通過經(jīng)歷構(gòu)象變化，并與缺氧反應(yīng)基因的啟動(dòng)子的區(qū)域HRE聯(lián)營誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄響應(yīng)全身氧水平。HIF1A穩(wěn)定性，亞細(xì)胞定位以及轉(zhuǎn)錄活性尤其受氧水平的影響。α亞基與β亞基形成異二聚體。在常氧下條件，VHL介導(dǎo)的泛素蛋白酶途徑迅速降解HIF1a;然而，在缺氧條件下，HIF1A蛋白降解被阻止，HIF1A水平積累與HIF1B結(jié)合，在靶基因上發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用酶脯氨酰羥化酶（PHD）和HIF脯氨酰羥化酶（HPH）參與特異性后HIF1A脯氨酸殘基（ODD結(jié)構(gòu)域內(nèi)的P402和P564）的翻譯修飾，其允許VHL與HIF1A結(jié)合。
氧傳感器雙加氧酶PHD的酶活性取決于氧水平，因?yàn)樗枰踝鳛槠渲饕孜镏晦D(zhuǎn)移到HIF1A的脯氨酸殘基。然后識(shí)別HIF1A的羥基化脯氨酸殘基并將其埋藏在von Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白（VHL）的疏水核心中，該蛋白本身是泛素連接酶的一部分。HIF1A脯氨酸殘基的羥基化也調(diào)節(jié)其在缺氧條件下與共活化劑結(jié)合的能力。
應(yīng)用[8][9]
BAY87-2243(HIF抑制劑)可用于自身免疫性腦脊髓炎治療作用的研究：
HIF-1的特異性抑制劑BAY 87-2243,將其應(yīng)用于EAE的治療,希望可以抑制Th17細(xì)胞的生成,增加Treg細(xì)胞的生成。BAY 87-2243通過特異性抑制HIF-1,調(diào)整Th17/Treg細(xì)胞的分化平衡,發(fā)揮對(duì)EAE的治療作用。全文總結(jié)通過上述兩部分的研究,我們分別評(píng)估了TGF-β1-BM-NSC和BAY 87-2243對(duì)EAE的治療作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TGF-β1-BM-NSC和BAY 87-2243都可以延緩、減輕EAE的癥狀,促進(jìn)EAE小鼠神經(jīng)功能的恢復(fù),這對(duì)于MS的治療是十分有價(jià)值的。
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