背景技術

組胺二鹽酸鹽是一種具有極強生理活性的物質，也是一種重要的藥物中間體和藥物添加劑，組胺可用來制備抗腫瘤藥物，如制備抗胰腺癌的藥物，表皮癌，膀胱癌，結腸癌的藥物，黑色素癌和前列腺癌的藥物，也可作為抗腫瘤藥物的聯合用藥，因此，組胺及組胺類化合物的合成成了有機化學家們研究的熱點問題。

目前，組胺的合成通常以廉價的組氨酸為原料，經過脫羧反應制備組胺，如最早期以2-環(huán)己烯-1-酮為催化劑，160℃脫羧，該方法需要高溫160℃，并且最終產物未知雜質多，無法滿足藥用。

JP05255204的專利提到以苯乙酮為催化劑，二甘醇為溶劑進行反應，CN1008594A專利申請以2 ,4-二羥基苯甲酮進行脫羧，試驗結果表明，產物同樣含有較多未知雜質，不適合藥用級別的生產。申請?zhí)枮镃N201010576353.8的中國專利用對甲基苯乙酮為催化劑，甲基環(huán)己醇為溶劑進行反應制備組胺，溫度要求為170-175℃，通過滴加氯化氫的甲基環(huán)己醇溶劑形成二鹽酸鹽，較高的溫度對設備提出了較高的要求，生產上存在一定難度及風險，同時也增加了能耗，另外該路線需要配制氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液，工藝上較繁瑣，且甲基環(huán)己醇價格較高，無形中大大增大了原料成本。

CN104402825A的專利公開了一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，宣稱通過催化劑溴化亞銅的加入，能降低脫羧溫度至100-110℃，可減少未知雜質的種類和含量，提高原料的轉化率，可事實證明，在100-110℃的脫羧溫度下，幾乎得不到目標產物，此專利的真實性值得懷疑。CN106432089A的專利公布了一種二鹽酸組胺的另外一種合成方法，以組氨酸為起始原料，在堿性條件下經強氯精氧化制備出腈甲基咪唑中間體，而后經過催化氫化和成鹽制備出產物，但是該方法要么需要10MPa的氫化壓力，要么需要雷尼鎳和水合肼合用，危險性都很高，限制了生產上此方法的采用。

因此，尋求一種反應周期短，操作簡單，產率高且純度高的組胺二鹽酸鹽仍是目前二鹽酸組胺合成過程中的重要課題。

制備方法

向裝有機械攪拌、溫度計、回流裝置的1000ml三口瓶中加入50克L-組氨酸、3克碳酸鈉， 0.25克對甲基苯乙酮以及500克二甲基亞砜，用真空和氮氣置換空氣，全程通氮氣保護，加熱至140℃反應4小時，監(jiān)測組氨酸含量小于0.5%時候停止反應，得到金黃色透明的脫羧反應液，將反應液降溫至50-60℃，過濾掉不溶物，得到的濾液減壓蒸去溶劑得到粘稠物，加約150克水分散，冰浴冷卻下加入約60克濃鹽酸中和至pH至5-6，滴加完畢，20-25℃攪拌半小時，水溶液使用約500克乙酸乙酯萃取三次，得到的水層蒸去水得到組胺二鹽酸鹽的粗產物。將上述得到的粗產物加入100克無水乙醇，加熱至40-50℃攪拌半小時，慢慢冷至室溫靜置半小時，過濾，濾餅用50ml乙醇淋洗3次。濾餅真空干燥1小時，得到白色的組胺二鹽酸鹽49.8克，收率84%，純度99.6%，單一雜質＜0.1％。

參考文獻

[1]武漢桀升生物科技有限公司. 一種高純度組胺二鹽酸鹽的合成方法:CN202011152910.3[P]. 2021-01-26.