背景及概述

氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，是用于合成第三代頭孢菌素的原料。氨噻肟酸頭孢菌素類抗生素對于由一些耐藥菌和難控制的病原菌所致的感染都有良好的療效，而且毒性低、廣譜長效，其療效比青霉素高數(shù)十倍。利用氨噻肟酸類化合物作為抗生素側(cè)鏈合成的頭孢類藥物主要有:頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢特倫、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢噻林等。

制備

傳統(tǒng)的制備氨噻肟酸的方法主要有[1]:乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、4-乙酰乙酸乙酯法。

本發(fā)明以乙酰乙酸乙酯為原料，在同一反應容器中經(jīng)肟化、烴化、氯化、環(huán)合得到氨噻肟酸乙酯，后經(jīng)水解制備氨噻肟酸產(chǎn)品。本工藝簡化了反應操作過程，降低了生產(chǎn)成本，減少了三廢的排放。提供了一種毒性較小，儲運、使用安全方便，操作易控產(chǎn)率高的三光氣氯化劑。

圖1 氨噻肟酸的合成反應式

實驗操作：

(1)在三口燒瓶中加入乙醇水溶液(體積比1:2)60mL、乙酰乙酸乙酯20mL、亞硝酸甲酯11g，攪拌，溫度3±3℃，滴加48g冰醋酸，1h加完，加完后繼續(xù)攪拌反應2h;反應完成后通入N1h，然后加入0.6g芐基三乙基溴化銨，開始滴加硫酸二甲酯20mL，控制溫度12±3℃，pH值為9，反應3h;將10g三光氣溶于20mL氯仿并加入0.5mL三乙胺，配成三光氣溶液，待反應完成后，緩慢加入配好的三光氣溶液，控制反應溫度16±3℃，反應2.5h;反應完成后加入乙醇水溶液10mL，加入8g硫脲、16g醋酸鈉和0.7g芐基三乙基溴化銨，控制反應溫度27±3℃，滴加時間為1.5h，滴完保溫2h，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值7.4，保溫完畢降溫至0℃以下析晶，離心、干燥得氨噻肟酸乙酯。

(2)將步驟1中制備的氨噻肟酸乙酯溶于95mL20%氫氧化鈉溶液中，控制溫度28±3℃，攪拌反應3h。反應完畢后，用活性炭脫色，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5~3.0，降溫至0℃以下析晶，離心、干燥得氨噻肟酸粗品。

(3)將氨噻肟酸粗品在乙醇中加熱回流6h，降溫至0℃以下析出晶體，離心、干燥即得到氨噻肟酸精制產(chǎn)品，純度99.30%，收率80.0%，熔點182.3~183.6℃。

參考文獻

[1]CN103012313A