背景技術(shù)

氨噻肟酸化學(xué)名稱(chēng)為2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基異肟酸，英文名為 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid，氨噻肟酸是用于合成第三代頭孢菌素的原料，氨噻肟酸頭孢菌素類(lèi)抗生素對(duì)于由一些耐藥菌和難控制病原菌所致的感染都有良好的療效，而且毒性低、廣譜長(zhǎng)效，其療效比青霉素高數(shù)十倍。利用氨噻肟酸類(lèi)化合物作為抗生素側(cè)鏈合成的頭孢類(lèi)藥物主要有：頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢特倫、頭孢唑南、頭孢地秦、頭孢匹羅和頭孢噻林等。因此，氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體。

傳統(tǒng)的氨噻肟酸的合成方法主要有三種：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法和 4-氯乙酰乙酸乙酯法。其中乙酰乙酸甲酯法和乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸甲酯或者乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)亞硝化、甲基化、氯化、環(huán)合、水解、精制得到氨噻肟酸。而4-氯乙酰乙酸乙酯法是以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)亞硝化、甲基化、環(huán)合、水解、精制得到氨噻肟酸。

上述現(xiàn)有技術(shù)中，氨噻肟酸的合成方法尚存在如下技術(shù)問(wèn)題：

1.亞硝化反應(yīng)工藝過(guò)程為非均相反應(yīng)，不但反應(yīng)速度慢導(dǎo)致周期長(zhǎng)，而且收率較低。

2.氯化工藝過(guò)程中以氯氣為氯化劑，氯氣是一種毒性很大的氣體，一旦發(fā)生泄露對(duì)操作人員的健康和環(huán)境安全都會(huì)帶來(lái)不利影響，而且反應(yīng)不易控制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，而提供一種適合于均相亞硝化反應(yīng)的肟化劑體系，以提高反應(yīng)速率，縮短生產(chǎn)周期。

本發(fā)明的目的還在于提供一種毒性較小，儲(chǔ)運(yùn)、使用安全方便，工藝操作易于控制，而且產(chǎn)率較高的氯化劑。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)如下措施來(lái)達(dá)到：

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于包括如下操作步驟：

①.均相肟化反應(yīng)：制備2-羥肟乙酰乙酸乙酯[0014] 肟化劑采用亞硝酸鈉加冰醋酸，其重量份數(shù)比例為亞硝酸鈉：冰醋酸=1 ： 1? 5，肟化劑的用量為乙酰乙酸乙酯用量的1?3倍，在0°C?5°C溫度下，乙酰乙酸乙酯與肟化劑在溶劑中均相肟化反應(yīng)1?4小時(shí)制得2-羥肟乙酰乙酸乙酯；

②.甲基化反應(yīng)：制備2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯

 將步驟①制備的2-羥肟乙酰乙酸乙酯溶于一定量的溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，加入甲基化試劑硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，控制反應(yīng)體系的溫度為5°C?15°C， PH值為8?10，反應(yīng)時(shí)間為2?4小時(shí)，硫酸二甲酯的用量為乙酰乙酸乙酯的1?1. 5倍， 制得2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯；

③.三光氣氯化反應(yīng)：制備4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯

將步驟②制備的2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯溶于一定量的溶劑中，加入一定量的有機(jī)堿，再加入三光氣溶液，其中，三光氣的重量份數(shù)為乙酰乙酸乙酯的0. 4?1. 0倍，有機(jī)堿的重量百分?jǐn)?shù)為三光氣的?5%，控制反應(yīng)體系溫度為10°C?20°C，反應(yīng)時(shí)間為1? 3小時(shí)，制得4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯；

④.環(huán)合反應(yīng)：制備氨噻肟酸乙酯

將步驟③制備的4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯與硫脲、醋酸鈉溶于一定量的溶劑中，其中，硫脲與醋酸鈉的用量分別為乙酰乙酸乙酯用量的0. 3?0. 7倍和0. 5?1. 2倍， 在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，控制反應(yīng)溫度在20°C?40°C之間，反應(yīng)3?5小時(shí)，調(diào)節(jié)pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸乙酯；

⑤.水解：制備氨噻肟酸粗品

將步驟④制備的氨噻肟酸乙酯溶于一定量的氫氧化鈉溶液中，氫氧化鈉溶液的濃度為：氫氧化鈉：水=1 ： 3?8，氫氧化鈉溶液的用量為氨噻肟酸乙酯的2?8倍，控制溫度在20°C?50°C之間，攪拌反應(yīng)2?5小時(shí)，反應(yīng)完全后，用活性炭脫色，調(diào)節(jié)pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸粗品；

⑥.精制：制備氨噻肟酸產(chǎn)品

氨噻肟酸在適當(dāng)溶劑中回流1?8小時(shí)，降溫析晶，得到精制的氨噻肟酸產(chǎn)品。

本發(fā)明的發(fā)明人采用亞硝酸鈉加冰醋酸替作為肟化劑，替代了傳統(tǒng)工藝中一直沿用的亞硝酸鈉加硫酸肟化劑，使反應(yīng)由非均相反應(yīng)轉(zhuǎn)化為均相反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了肟化產(chǎn)物的收率。采用固態(tài)的三光氣作為氯化劑，代替了傳統(tǒng)工藝的氯氣氯化劑，解決了氯氣毒性大、反應(yīng)不易控制的問(wèn)題，消除了以氯氣作為氯化劑，一旦發(fā)生泄露對(duì)操作人員的健康和環(huán)境安全都會(huì)帶來(lái)不利影響。從而完成了本發(fā)明的任務(wù)。

本發(fā)明的目的還可以通過(guò)如下措施來(lái)達(dá)到：

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟①所述的溶劑為乙醇或乙二醇的水溶液，水溶液的體積比例為乙醇或乙二醇：水=1 ： 1?3，水溶液用量為乙酰乙酸乙酯重量的2?5倍。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟②所述的溶劑為二氯甲烷或氯仿，用量為乙酰乙酸乙酯體積的1?2倍。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟②所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨或聚乙二醇中的一種，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為乙酰乙酸乙酯體積的0. 5%?10%。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟②所述的調(diào)節(jié)pH值所用的堿是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟③中所述的溶劑是氯仿、二氯乙烷或環(huán)已烷中的一種，溶劑的用量為乙酰乙酸乙酯體積的1?4倍。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟③中所述的有機(jī)堿為DMF、吡啶或三乙胺中的一種。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟④中所述的溶劑是甲醇、乙醇，或甲醇、乙醇與水的混合物，其中，混合物的體積比例是甲醇（乙醇）：水=1 ： 1?2，溶劑的體積用量為乙酰乙酸乙酯體積的2?5倍；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨或聚乙二醇中的一種，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為乙酰乙酸乙酯重量的0.5%?10%。所述pH值的范圍為6?8。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟⑤中所述的pH值的范圍為2?3。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟⑥中所述的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種。

本發(fā)明的氨噻肟酸的合成方法相比現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)生了如下積極效果：

1.提供了一種適合于均相亞硝化反應(yīng)的肟化劑體系，以提高反應(yīng)速率，縮短生產(chǎn)周期。

2.提供了一種毒性較小，儲(chǔ)運(yùn)、使用安全方便，工藝操作易于控制，而且產(chǎn)率較高的三光氣氯化劑。

3.氨噻肟酸乙酯的收率≥95. 4% ；氨噻肟酸粗品的收率≥94. 4% ；氨噻肟酸成品的收率≥90. 5%。

4.氨噻肟酸成品的純度≥99. 06%，熔點(diǎn):182. 1°C?183. 9°C。 

具體實(shí)施方式

本發(fā)明下面將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述：

 ①.均相肟化反應(yīng)：制備2-羥肟乙酰乙酸乙酯

在三口瓶中加入乙醇水溶液（體積比1 ： 2)60mL、乙酰乙酸乙酯20mL、亞硝酸鈉 10g，攪拌，溫度0?5°C下，滴加30g冰醋酸，1h加完，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)池，用氯仿25mL 萃取，分液，有機(jī)相直接用于下一步反應(yīng)。

 ②.甲基化反應(yīng)：制備2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯

將步驟①制備的2-羥肟乙酰乙酸乙酯有機(jī)相轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入20%的碳酸鈉溶液100mL和0.4g聚乙二醇。然后，開(kāi)始滴加硫酸二甲酯19mL，控制反應(yīng)溫度為10°C? 14°C，pH值為8?10，1h滴加完畢，加完后保溫池。加入氯仿20mL，萃取分液。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去氯仿得黃色油狀物。

③.三光氣氯化反應(yīng)：制備4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯

先將10g三光氣溶于20mL氯仿，并加入0. 5mLDMF，配成三光氣溶液，再滴加到步驟 ②制備的2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯中，控制反應(yīng)溫度為15°C?17°C，反應(yīng)時(shí)間為2. 5h，反應(yīng)完畢后水洗，分層。用40mL氯仿萃取，有機(jī)相減壓蒸餾除去氯仿得黃色油狀物。

④.環(huán)合反應(yīng)：制備氨噻肟酸乙酯

在燒瓶中加入體積比為1 ： 1的甲醇水溶液60mL，加入8g硫脲、16g醋酸鈉和聚乙二醇0. 4g，在30?35°C溫度下，滴加步驟③制備的4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯，滴加時(shí)間為1. 5h，滴加完畢，再保溫反應(yīng)2h，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0?7. 5，降溫至0°C 以下析出晶體，離心、干燥得黃色結(jié)晶即氨噻肟酸乙酯，收率為96. 0%。

⑤.水解：制備氨噻肟酸粗品

將步驟④制備的氨噻肟酸乙酯溶于95mL20 %的氫氧化鈉溶液中，控溫25 °C? 30°C，攪拌反應(yīng)池。反應(yīng)完全后，用活性炭脫色，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2. 5?3. 0，降溫至0°C以下析出晶體，離心、干燥得氨噻肟酸粗品，收率為94. 6%。

⑥.精制：制備氨噻肟酸產(chǎn)品

將氨噻肟酸粗品在甲醇中加熱回流6h，降溫至0°C以下析出晶體，離心、干燥即得到氨噻肟酸精制產(chǎn)品，純度99. 17%，收率90. 5%，熔點(diǎn)182. 1?183. 9°C。