背景及概述

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶，CAS號7781-88-8，分子式C7H6ClN3，分子量167.60，是稠合氮雜雙環(huán)芳香雜環(huán)化合物，為靶向小分子藥物研發(fā)核心雜環(huán)砌塊，在激酶抑制劑、抗腫瘤、抗病毒藥物合成中應用廣泛。

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶為類白色至淺米黃色結(jié)晶粉末，熔點118~122℃，幾乎不溶于水，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、DMF等極性有機溶劑，嘧啶環(huán)4位C-Cl鍵活性極高，可與伯胺、仲胺、醇、肼等發(fā)生親核取代反應，稠環(huán)共軛體系可與蛋白激酶活性口袋形成氫鍵、疏水相互作用，是多種激酶抑制劑的優(yōu)勢藥效骨架。

工業(yè)制備

以2-氨基-3-氰基吡咯為起始原料，與甲酰胺閉環(huán)構(gòu)建吡咯并嘧啶母核，再經(jīng)三氯氧磷氯化得到4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶粗品[1]；粗品經(jīng)濃縮、水洗、有機溶劑重結(jié)晶提純，產(chǎn)品純度可達99%以上，無明顯同分異構(gòu)體雜質(zhì)。實驗室小規(guī)模合成可選用微波輔助氯化，縮短反應時間，減少高溫副產(chǎn)物，適配高純度醫(yī)藥級原料制備。

圖1 4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成反應式

用途

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶為抗腫瘤激酶抑制劑關(guān)鍵中間體，通過4位氯與各類芳香胺、脂肪胺縮合，生成靶向JAK、CDK、BTK等激酶的候選藥物，稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)可精準結(jié)合激酶ATP結(jié)合位點，抑制腫瘤細胞增殖分化；其二用于抗病毒先導化合物合成，修飾后可阻斷病毒核酸復制過程，針對RNA病毒具備潛在抑制活性；作為有機合成雜環(huán)砌塊，4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶用于熒光探針、光電功能雜環(huán)材料制備，共軛雙氮雜環(huán)可調(diào)控熒光發(fā)射波長，提升檢測靈敏度。

4-氯-7-甲基吡咯并[2,3-D]嘧啶兼具高反應活性取代位點與優(yōu)良藥物骨架結(jié)構(gòu)，合成工藝成熟，是靶向小分子新藥研發(fā)中不可替代的稠雜環(huán)中間體，擁有持續(xù)的產(chǎn)業(yè)化與新藥研究價值。

參考文獻

[1]Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 53, # 19 p. 6934 - 6946