背景及概述[1][2]
膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactivebladder，OAB)是由尿頻、尿急、急迫性尿失禁等組成的癥候，這些癥狀可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以任何復(fù)合形式出現(xiàn)。膀胱過(guò)度活動(dòng)癥在成人中發(fā)生率為16%，治療代表藥物有達(dá)非那新(M3受體阻滯藥)、奧昔布寧、丙哌凡林和托特羅定等。由于普遍耐藥，他們的療效與安慰劑相比僅為中等。弗斯特羅定(fesoterodine，商品名ToviazTM)是一種新型M受體阻滯劑，在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮作用。弗斯特羅定于2008年10月31日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療OAB。
結(jié)構(gòu)
藥理作用[2]
弗斯特羅定口服后，被非特異性的酯酶快速?gòu)V泛水解成活性代謝物5-羥甲基托特羅定(5-hydroxymethyltolterodine，5-HMT)而發(fā)揮其抗毒蕈堿活性。M受體可收縮膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。5-HMT能競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗蕈堿M受體，從而產(chǎn)生松弛膀胱平滑肌的作用。尿流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果顯示，本品能增加起始逼尿肌收縮和膀胱容量，并呈劑量依賴(lài)性。
藥效學(xué)研究[1]
弗斯特羅定在體內(nèi)迅速代謝成5-HMT而發(fā)揮作用，因此臨床前研究主要是針對(duì)5-HMT。對(duì)帶有放射標(biāo)記的克隆人M受體亞型研究發(fā)現(xiàn)，5-HMT對(duì)克隆M1，M2，M3，M4和M5受體的親和力(Ki)分別為2.3，2.0，2.5，2.8和2.9nmol·L-1，托特羅定對(duì)這些受體的親和力分別為3.0，3.8，3.4，5.0和3.4nmol·L-1，而弗斯特羅定對(duì)這些受體的親和力非常低，分別為631，501，>1000，158和>1000nmol·L-1。研究顯示，5-HMT對(duì)M受體具有高度親和性，且對(duì)M受體亞型親和力相似。在雌性大鼠膀胱體內(nèi)研究中，靜脈給藥，5-HMT(0.01mg·kg-1)可使雌性SD大鼠膀胱的容量增加10%，收縮間隔增加11%，排尿壓力減少63%，但不影響殘留體積。
在另一項(xiàng)臨床前的研究中，5-HMT抑制膀胱收縮和唾液腺分泌的ID50分別為15和40nmol·kg-1，而托特羅定對(duì)膀胱和唾液腺的抑制能力較差，其ID50分別為101和257nmol·kg-1。在對(duì)SD大鼠膀胱肌條研究中，弗斯特羅定和5-HMT能夠使碳酰膽堿濃度效應(yīng)曲線(xiàn)右移，但不降低值；二者還能使由電場(chǎng)刺激誘導(dǎo)的膀胱肌條收縮呈劑量依賴(lài)性減弱。二者和奧昔布寧、阿托品具有相似的活性。
藥物相互作用[2]
體外研究顯示，治療劑量的5-HMT不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1或3A4，也不誘導(dǎo)CYP1A2，2B6，2C9，2C19和3A4。CYP2D6泛代謝者同時(shí)服用弗斯特羅定8mg·d-1與強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑200mg，bid。5d后，弗斯特羅定的代謝物5-HMT的Cmax升高2.0倍，AUC增加2.3倍。而CYP2D6乏代謝者體內(nèi)5-HMT的Cmax升高了2.1倍，AUC增加2.5倍。CYP2D6乏代謝者同時(shí)服用酮康唑與CYP2D6泛代謝者不同服酮康唑相比，Cmax升高了4.5倍和5.7倍。弗斯特羅定每日劑量超過(guò)4mg，不要與強(qiáng)CYP3A4抑制劑如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等同時(shí)服用。本品與CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平同服，其代謝產(chǎn)物5-HMT的Cmax將降低約70%，AUC減少約75%，二者合用無(wú)需調(diào)整弗斯特羅定劑量。
制備[3]
步驟1：2-(3-N，N-二異丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚(IV’a)將二異丙基胺(2.77l，19.65mol)和碘化鈉(16.95g，0.13mol)在20/25℃下加入乙醇中(3l/kg)的肉桂酰氯(1kg，6.55mol)溶液中。在內(nèi)部溫度80-85℃下加熱混合物，維持反應(yīng)條件3-4小時(shí)直到反應(yīng)結(jié)束。冷卻混合物到40-45℃，并蒸餾到內(nèi)體積為1.3l。然后冷卻混合物到20-25℃，添加水4l)和甲苯(3l)，并調(diào)節(jié)pH值到1.0～1.5。移出水相并加入二氯甲烷(4l)到水相中，再次調(diào)節(jié)pH值到11.5～12.0。移出水相，并用水沖洗有機(jī)相。一旦移出水相，在大氣壓下蒸餾有機(jī)相到1.3l的內(nèi)體積以隨后加入庚烷(0.5l)。再次，蒸餾到1.3l，并加入庚烷(2l)。通過(guò)預(yù)先的層過(guò)濾所獲得的混懸液，其用庚烷沖洗(0.5l)。在大氣壓下蒸餾過(guò)濾后的有機(jī)相到1.3l的內(nèi)體積。
通過(guò)反應(yīng)混合物的電位滴定來(lái)測(cè)定其胺含量。加入乙酸(1.2l/kg胺)、4-羥基苯甲酸(0.63kg/kg胺，1等份)，然后加入硫酸(1.1l/kg胺，4.5等份)到混合物中。在內(nèi)部溫度80-85℃下加熱混合物，維持所述反應(yīng)條件5-6小時(shí)直到反應(yīng)結(jié)束。冷卻混合物到35-40℃，加入水(10l/kg胺)和乙基醋酸鹽(10l/kg胺)。移出水相，用水沖洗有機(jī)相(5l/kg)。合并水相；加入甲苯(5l/kg胺)，移出水相，加入正丁醇(10l/kg胺)到水相中，調(diào)節(jié)pH值到7，并移出水相。蒸餾有機(jī)相到1.5-2.0l/kg的內(nèi)部胺的量，然后加入庚烷(8l/kg胺)。冷卻結(jié)晶的產(chǎn)物到5-10℃，過(guò)濾，用庚烷(5l/kg胺)沖洗。然后在具有空氣循環(huán)的烘箱中干燥所述產(chǎn)品10-12小時(shí)，獲得總40％的摩爾產(chǎn)率和純度大于90％的產(chǎn)品。
步驟2： 2-(3-N，N-二異丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚異丁酸鹽(Va)
加入三乙胺(0.80l，2.05等份)到在實(shí)施例1中獲得的氨基酸(IV′a)(1kg)在二氯甲烷(5l)中的混懸液。然后，反應(yīng)溫度不超過(guò)25-30℃，加入異丁酰氯(0.32l，1.1等份)。維持反應(yīng)條件直到反應(yīng)結(jié)束(1-2小時(shí))。冷卻反應(yīng)混合物并加入NH4Cl溶液(10％)(5l)，調(diào)節(jié)pH值到7。濃縮產(chǎn)品到干，獲得具有純度大于85％和摩爾產(chǎn)率95～100％的殘留物。
步驟3：獲得異丁酸2-(3-N，N-二異丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羥基甲基)苯基酯(弗斯特羅定，Ia)
在20-25℃下，緩慢加入2M硼烷的THF溶液(2.4l，2.0等份)到實(shí)施例2獲得的酯(Va)(1kg)的THF(5l)混懸液中。一旦結(jié)束加入，提高反應(yīng)溫度到60-65℃，維持所述條件直到反應(yīng)結(jié)束(3-5小時(shí))。冷卻反應(yīng)混合物并加入NH4Cl的溶液(10％)(5l)，調(diào)節(jié)pH值到7。然后加入乙基醋酸鹽(5l)并移入其他容器。濃縮有機(jī)相至干，獲得具有純度大于85％和摩爾產(chǎn)率95～100％的殘留物。
主要參考資料
[1] 抗膀胱過(guò)度活動(dòng)癥新藥——弗斯特羅定
[2] 弗斯特羅定的藥理與臨床評(píng)價(jià)
[3] CN201080039826.9 一種用于獲得 3，3-二苯基丙胺的方法