比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質(zhì)類固醇，廣泛應(yīng)用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的治療與預(yù)防。由于4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡魯胺的關(guān)鍵中間體，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量將急劇上升。目前合成該中間體的方法是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，通過重氮化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氨基置換、鐵粉還原四步法合成該產(chǎn)品。這種制備方法的技術(shù)路線如下：

從上述技術(shù)路線可以清楚地看出，在重氮化步驟中所使用原料多，需要氫溴酸、氫氧化鈉、亞硝酸鈉等原料，操作煩瑣，副產(chǎn)物多，必須提純，且鄰三氟甲基溴苯的收率低，只有60％左右。在鐵粉還原步驟中，必須使用溶劑萃取目標(biāo)物，在萃取過程中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈很容易與鐵粉混合在一起，因而萃取十分困難，必須反復(fù)萃取，一般需萃取5～6次，不僅需要大量的溶劑，而且鐵粉還原后還會影響目標(biāo)物的色澤和純度，整個制備過程的反應(yīng)條件不易控制，目標(biāo)物的收率僅有30％左右，質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品色澤差，生產(chǎn)成本明顯偏高，同時制備過程中所產(chǎn)生的污水量大，不宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述生產(chǎn)4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法，是以間三氟甲基氟苯為主原料，經(jīng)過定位溴化、氰基置換和氨解取代三步法合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。

制備步驟如下：

第一步定位溴化：將間三氟甲基氟苯、冰乙酸、濃硫酸放入反應(yīng)鍋中，通過混合攪拌、升溫回流，分批加入二溴海因，反應(yīng)5～7小時，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯，其中二溴海因與間三氟甲基氟苯之間的摩爾比為0.6:1，冰乙酸用量為每公斤間三氟甲基氟苯4～5升；濃硫酸與間三氟甲基氟苯的重量比為(5～20)：100；

第二步氰基置換：取喹啉、氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應(yīng)20小時左右，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈，喹啉的用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基溴苯3～5升；氰化亞銅與4-氟-2-三氟甲基溴苯摩爾比為(1～1.1):1；

第三步氨解取代：將4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密閉升溫至120℃反應(yīng)8小時，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品。液氨與4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩爾比為1.5:1，乙醇用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量為每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。

本發(fā)明的制備路線如下：

由于本發(fā)明是以間三氟甲基氟苯為初始原料，制備過程中所用冰乙酸、濃硫酸、二溴海因、喹啉、氰化亞銅、液氨和乙醇都是市場易購產(chǎn)品，且強酸和氰化亞銅的用量比現(xiàn)有制備方法少，使用量較大的是冰乙酸、二溴海因、喹啉、液氨和乙醇，這種制備工藝不僅原料易取、工藝簡單、路線短、操作簡便，只需三步就能獲得含量99％以上的高純度的目標(biāo)物，產(chǎn)品的總收率達到73％～75％，排放物中有害物極少且容易處理，產(chǎn)品色澤一致，生產(chǎn)成本低。