簡述

3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑的化學式為C₁₆H₁₂N₄O，分子量為276.29，用于合成依魯替尼的一種中間體[1]。因此，該化合物又名依魯替尼中間體2，依魯替尼N-3中間體。3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑常溫常壓下可以穩(wěn)定存在，常表現(xiàn)為白色固體。

制備方法

以4-苯氧基甲酸為起始原料，先與氯化亞砜反應得到酰氯，再與丙二腈反應得到二氰基化合物，二氰基化合物在TMSCHN₂條件下甲基化，中間產(chǎn)物再與水合肼高溫環(huán)合即可得到目標產(chǎn)物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑[1]。

應用

依魯替尼是全球首個獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療淋巴瘤的BTK抑制劑，是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑的首創(chuàng)新藥，該藥通過與靶蛋白btk活性位點半胱氨酸殘基(cys-481)選擇性地共價結(jié)合，不可逆性地抑制btk，從而有效地阻止腫瘤從b細胞遷移到適應于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。2013年11月，美國食品藥品管理局(fda)批準其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌—套細胞淋巴瘤(mcl)，2014年7月fda批準其用于慢性淋巴細胞性白血病(cll)的治療。本篇介紹的3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑是合成依魯替尼的關鍵中間體。具體合成步驟如下：

（1）環(huán)化反應：3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑在甲酸銨催化作用以及甲酰胺環(huán)化作用反應形成中間體i；

（2）光延反應：采用一鍋法，中間體i通過光延反應得到中間體ii，進一步用酸脫保護后得到中間體iii；

（3）成鹽反應：將中間體iii在鹽酸異丙醇中成鹽得到中間體iv；

（4）?；磻褐虚g體iv在縛酸劑存在下與丙烯酰氯反應得到最終產(chǎn)物依魯替尼。

上述制備工藝中使用的試劑均是低毒性的，杜絕了高毒性溶劑的使用，同時能夠提高產(chǎn)品的總收率及質(zhì)量，減少三廢的排放量，有效降低生產(chǎn)成本，進一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量，更加環(huán)保[1]。

參考文獻

[1]胡雪峰,孫猛,龔浙軍,等.一種依魯替尼中間體及其制備方法和用途:CN201710266447.7[P].CN108727230A.

[2]范少龍,董金,孫祖光,周鵬杰,盧桂娟.埃斯特維華義制藥有限公司.