背景[1-7]
AZD4547(FGFR抑制劑)是一種有效的FGFR家族抑制劑，作用于FGFR1，F(xiàn)GFR2，F(xiàn)GFR3和FGFR4，IC50分別為0.2 nM，2.5 nM，1.8 nM和165 nM。AZD4547還抑制重組VEGFR2（KDR）激酶活性，IC 50為24 nM。在KG1a，Sum52-PE，MCF7和KMS11細胞系中，AZD4547有效抑制FGFR1,2和3酪氨酸激酶的自身磷酸化（IC 50值分別為12,2和40 nM），并顯示較弱的FGFR4細胞激酶抑制作用活動（IC 50=142 nM）。與細胞KDR和IGFR配體誘導的磷酸化相比，觀察到顯著較弱的抑制活性（分別為258和828nM的IC 50值），表現(xiàn)出比細胞FGFR1大約20和70倍的選擇性。
此外，AZD4547在細胞水平上有效抑制通過FRS2，PLCγ和MAPK影響的FGFR磷酸化和下游信號傳導。攜帶KMS11腫瘤的雌性SCID小鼠隨機化并用一系列耐受良好劑量的AZD4547長期治療?？诜嗀ZD4547治療導致劑量依賴性腫瘤生長抑制。與載體治療的對照組相比，每日兩次施用3mg/kg的AZD4547可使統(tǒng)計學上顯著的腫瘤生長抑制率為53％（單尾t檢驗P<0.0005），而劑量為12.5 mg/kg，每日一次，6.25 mg每天兩次/kg導致完全腫瘤停滯（P<0.0001）。進一步的功效研究在KG1a模型中使用12.5 mg/kg每日一次AZD4547導致65％的腫瘤生長抑制（P=0.002）。
AZD4547高選擇性作用于FGFR1-3，比作用于FGFR4選擇性高。AZD4547有效作用于野生型和突變型FGFR酪氨酸激酶活性。與FGFR1-3相比,AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50為165 nM。AZD4547只抑制重組VEGFR2(KDR)激酶活性，IC50為24 nM,在體外選擇性作用于一組多種代表性的人類激酶。0.1μM AZD4547作用于一系列重組激酶，包括ALK,CHK1,EGFR,MAPK1,MEK1,p70S6K,PDGFR,PKB,Src,Tie2,和PI3K，沒有作用活性。
相應地,在細胞磷酸化實驗中，可觀察到AZD4547作用于FGFR1-3的選擇性比作用于FGFR4,IGFR,和KDR高。AZD4547在體外,只有作用于表達去調(diào)控FGFRs如KG1a,Sum52-PE,和KMS11的腫瘤細胞，具有有效抗增殖活性，IC50為18-281 nM,而對MCF7及100種以上其他腫瘤細胞無活性。AZD4547處理人類腫瘤細胞，有效抑制FGFR和MAPK磷酸化,這種作用存在劑量依賴性。
AZD4547也有效抑制FRS2和PLCγ磷酸化,及下游FGFR信號。另外,AZD4547作用于乳腺細胞系，MCF7和Sum52-PE而不是KG1a和KMS11細胞，影響AKT磷酸化。AZD4547處理Sum52-PE和KMS11細胞，顯著誘導凋亡,作用于KG1a細胞，顯著提高細胞周期在G1期停滯而不是凋亡,而作用于MCF7細胞，對細胞周期分布和凋亡都沒有作用效果。
應用[8][9]
AZD4547(FGFR抑制劑)可用于AZD4547抗腫瘤FGFR抑制劑與FGFR蛋白的作用關(guān)系研究：
成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)為受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)超家族的一員。成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)能與FGFRs高親和力結(jié)合,參與許多生物學過程,如調(diào)節(jié)器官發(fā)育,新生血管生成,細胞增殖、遷移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突變和擴增,導致FGFR蛋白的擴增,與許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。
近年來,報道了多種化學骨架的小分子FGFR抑制劑,其中大部分已應用到臨床抗癌研究中。成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)信號通路的異常激活與腫瘤、骨骼發(fā)育異常等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系。靶向FGFRs的抑制劑具有治療相關(guān)疾病的潛力,越來越多的研究機構(gòu)和制藥公司將其作為具有前景的治療靶標,FGFRs抑制劑已成為靶向藥物研究的熱點之一。
以肺癌為例，肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺鱗癌是僅次于肺腺癌的非小細胞肺癌(NSCLC)最常見的組織學類型,與肺腺癌相比,肺鱗癌的靶向治療進展明顯滯后。FGF/FGFR信號通路的異常改變與很多腫瘤有關(guān),特別是肺鱗癌。FGFR基因擴增、體錯義突變、染色體異位是誘導該通路改變的常見機制,故該通路可能是靶向治療的新方向。
參考文獻
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