背景及概述^[1]

胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)是一個70個氨基酸的多肽，能夠影響動物機體內(nèi)細胞的分化與組織的存活等。體外與體內(nèi)試驗結(jié)果表明IGF-1對生殖軸同樣具有調(diào)控作用，主要體現(xiàn)以下三個水平上：IGF-1在卵巢組織中合成并以旁分泌的方式參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用；IGF-1可以通過內(nèi)分泌作用抑制垂體促生長激素細胞的活性；下丘腦中IGF-1可以通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式影響促生長激素釋放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)、生長激素抑制素(somatostatin，SST)和GnRH神經(jīng)元，從而對生長軸和生殖軸起調(diào)控作用。與E₂一樣，IGF-1是通過IGF-1受體(IGF-1Receptor，IGF-1R)來調(diào)控的。大腦中IGF-1是生殖神經(jīng)內(nèi)分泌功能的重要調(diào)控者之一，而IGF-1R位于許多組織中，如卵巢和大腦等。IGF-1R是酪氨酸激酶受體家族的成員之一，除了對體細胞生長有顯著的調(diào)控作用之外，還參與調(diào)節(jié)GnRH的釋放、青春期的進程、成人生殖功能和性行為等。IGF-1對HPG軸的調(diào)節(jié)除了在垂體和性腺中的作用，還可以調(diào)控GnRH釋放和青春期的開始。IGF-1對青春期的影響是由GnRH神經(jīng)元的直接調(diào)控的，在小鼠GnRH神經(jīng)元特異性地敲除IGF-1R會導致青春期延遲，服用IGF-1也不能夠推進GnRH-IGF-1R^-/-雌性小鼠的青春期，表明GnRH神經(jīng)元中IGF-1R的激活在HPG軸中具有非常重要的調(diào)控作用。另外，中樞性的IGF-1R的激活能夠調(diào)控成年雌性大鼠LH的釋放和性感受性(前凸)。腦室內(nèi)慢性注射高選擇性的胰島素樣生長因子-1受體拮抗劑JB-1會抑制E₂誘導LH的釋放和前凸性行為。在切除卵巢且沒有給予激素替代的大鼠中，JB-1對LH的釋放沒有影響，表明JB-1對E₂的正反饋起抑制作用。

應用^[2]

研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1受體拮抗劑能夠抑制腫瘤細胞EMT而抑制腫瘤遷移。

1）胰島素樣生長因子1受體拮抗劑對DKD小鼠腎小管組織病理變化影響：腎組織切片HE和天狼星紅染色結(jié)果顯示：對照組腎小管結(jié)構完整清晰，腎小管上皮細胞彼此緊密相連，排列整齊，無間質(zhì)纖維化。DKD組腎小管病變主要表現(xiàn)腎小管肥大增生、腎小管結(jié)構破壞、腎小管上皮脫落和腎間質(zhì)纖維化。IGF?1R組、ACEI組和胰島素組腎小球無明顯增大。天狼星紅染色中，與對照組相比，DKD組膠原纖維的沉積明顯增加（P＜0.01）；與DKD組相比，IGF?1R組膠原纖維減少（P＜0.01）。見圖1。

2）胰島素樣生長因子1受體拮抗劑對DKD腎組織和細胞EMT的影響：組織原位雜交和免疫組化結(jié)果顯示，與對照組比較，DKD組小鼠腎組織ED?1mRNA和蛋白表達減少（均P＜0.05），F(xiàn)NmRNA和蛋白表達增加（均P＜0.05），表明DKD時病變腎組織腎小管上皮細胞發(fā)生EMT。與DKD組相比，IGF?1R組和ACEI組ED?1mRNA和蛋白質(zhì)表達增加（均P＜0.01）；IGF?1R組FNmRNA和蛋白表達低于DKD組和胰島素組（均P＜0.01）。

3）細胞ED?1及FNmRNA和蛋白質(zhì)表達情況：原位雜交、細胞免疫熒光、Western印跡結(jié)果顯示，與對照組相比，高糖組ED?1mRNA和蛋白表達均減少（均P＜0.01），F(xiàn)NmRNA和蛋白表達增加（均P＜0.01）；與高糖組相比，IGF?1沉默組細胞ED?1mRNA和蛋白表達增加（均P＜0.01），F(xiàn)NmRNA和蛋白表達減少（均P＜0.01）。

主要參考資料

[1] 哺乳動物卵巢系統(tǒng)生物學

[2] 胰島素樣生長因子1受體拮抗劑通過抑制腎小管上皮?間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化改善糖尿病腎病小鼠腎臟纖維化