基本信息

3-氟-5-羥基苯腈，英文名：3-Fluoro-5-hydroxybenzonitrile，CAS號(hào)：473923-95-4，分子式：C7H4FNO，分子量：137.111，密度：1.3±0.1g/cm3，沸點(diǎn)255.8±25.0°C at 760 mmHg，閃點(diǎn)108.5±23.2°C，為白色固體粉末，室溫下保存。常用于有機(jī)合成中間體。

制備方法

在氮?dú)庾饔孟?，將叔丁醇?8.22g,73.3mmol)和四氫呋喃(45mL)混合于反應(yīng)器1。攪拌下在25-35℃加入苯乙醇(8.60g,70.4mmol)，攪拌10min-0.5h。再將3,5-二氟苯甲腈(10.0g,71.9mmol)和四氫呋喃(35ml)混溶于反應(yīng)器2在15-25℃下，繼續(xù)混合攪拌0.5小時(shí)，然后冷卻到-3-3℃。將反應(yīng)液1的溶液逐漸分批添加到反應(yīng)器2中用時(shí)至少5h，同時(shí)該混合物在溫度-3-3℃下繼續(xù)攪拌15min。繼續(xù)在-3~5℃溫度下將DMF(16.7ml,216mmol)加入上述混合物中，然后分批加入叔丁醇鉀(13.7g,122mmol)，同時(shí)保持溫度低于15℃，在0~15℃條件下攪拌1h，在40~45℃條件下攪拌15h，冷卻至0℃，加入30wt%檸檬酸(50.6g,79 mmol)，在20-30℃加入60ml甲苯并攪拌0.5h，分離水溶液，用5wt%的氯化鋰(25mL×2)洗滌有機(jī)層。用2N NaOH(41.3mL,83mmol)提取所得的有機(jī)層。用甲苯(40mL×2)洗滌水層。所得水層用30wt%檸檬酸(23.0g,35.9mmol)酸化至pH=5.5-6.3，形成產(chǎn)品3-氟-5-羥基苯腈漿液。將料漿冷卻至15℃，過(guò)濾固體，用水(25mL×2)和甲苯/庚烷(25mL)以40:60清洗，然后在20-30℃下真空氮?dú)獗Ｗo(hù)下干燥24h，得到3-氟-5-羥基苯腈(8.64g，產(chǎn)率86%)。¹H NMR(599.90MHz，DMSO-d6)δ：10.72(br,1H,OH)，7.21(ddd,J=8.5,2.4,and1.3Hz,1H,CH)，7.02(m,1H,CH)，6.93(dt,J=10.9and2.3Hz,1H,CH)ppm。¹³C{¹H} NMR(150.85MHz，DMSO-d6)δ：162.66(d,J_CF=245.1Hz,CF)，159.71(d,J_CF=12.4Hz,C)，117.78(d,J_CF=3.9Hz,C)，115.51(d,J_CF=2.8Hz,CH)，112.91(d,J_CF=13.0Hz,C)，109.67(d,J_CF=25.6Hz,CH)，108.20(d,J_CF=23.5Hz,CH)ppm。¹⁹F NMR(564.47MHz,DMSO-d6)δ：-109.96 (t,J_HF=9.8Hz,1F)ppm^[1]。

應(yīng)用案例

希佩爾?林道綜合征(von Hippel-Lindauvon Hippel-Lindau,VHL)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，通常由VHL胚系突變引起。2021年8月，Belzutifan獲FDA批準(zhǔn)用于無(wú)需立即手術(shù)的、與VHL綜合征相關(guān)的腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管細(xì)胞瘤以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。專利CN202211251067.3提供一種Belzutifan的中間體的制備方法，所述制備方法包括式V所示化合物在碳酸鉀存在的條件下，在溶劑中與3-氟-5-羥基苯腈發(fā)生反應(yīng)，得到式VI所示化合物(Belzutifan的中間體)，所述方法還可以包括式V所示化合物及其中間體的制備方法。所述Belzutifan的中間體的制備方法具有產(chǎn)率高、安全環(huán)保、成本低、反應(yīng)路線短、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]MERCK SHARP & DOHME LLC. NOVEL SYNTHETIC PATHWAY TO BELZUTIFAN:US18346315[P]. 2024-01-11. 

[2]南方科技大學(xué)坪山生物醫(yī)藥研究院. 一種Belzutifan的中間體的制備方法:CN202211251067.3[P]. 2024-04-30.