Belzutifan的路線起始于3,4-二氫香豆素（33.1），該化合物在路易斯酸條件下可與NBS進(jìn)行區(qū)域選擇性溴化，生成中間體33.2，并以高收率（91%）得到，為后續(xù)的串聯(lián)內(nèi)酯環(huán)開環(huán)/SNAr反應(yīng)（圖1）鋪平道路。通過將33.2在NMP和H2O中與K2CO3處理，成功地完成了所需的開環(huán)產(chǎn)物的生成，該產(chǎn)物在3,5-二氟苯腈（33.3）和18-冠-6的存在下自發(fā)地參與了SNAr反應(yīng)，生成了中間體33.5。在這種情況下，發(fā)現(xiàn)添加18-冠-6對(duì)促進(jìn)SNAr反應(yīng)非常關(guān)鍵，同時(shí)最小化了雙SNAr加成產(chǎn)物的形成。經(jīng)過異丙酸酯（i-PrOAc）萃取后，粗產(chǎn)品與草酰氯在MTBE/DMF中反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰氯33.6，該酰氯在AlCl3的存在下進(jìn)行了分子內(nèi)的Friedel–Crafts反應(yīng)。這一系列反應(yīng)從溴化中間體33.2開始，生成了茚酮33.7，總收率為75%。通過在銅介導(dǎo)條件下使用甲磺酸鈉實(shí)現(xiàn)了甲基砜的引入，生成了33.8，其收率為78%。

從茚酮33.8開始，在開發(fā)連續(xù)流光介導(dǎo)的芐基溴化步驟之前，先將酮基保護(hù)為其相應(yīng)的縮酮中間體33.9。采用這種方法有助于防止在熱溴化條件下觀察到的過度溴化和脫酮副產(chǎn)物（圖2）。因此，中間體33.11可以在檸檬酸和可見光存在下，在乙腈中與1,3-二溴-5,5-二甲基海因（33.10）發(fā)生自由基溴化反應(yīng)，生成粗反應(yīng)混合物，再用2,6-丁烷和1,3-二甲氧基苯仔細(xì)淬滅。溴化產(chǎn)物33.11在分離時(shí)顯示出有限的穩(wěn)定性，在連續(xù)流動(dòng)過程中被直接氧化，通過與2-甲基吡啶N-氧化物（33.12）的改良Kornblum氧化反應(yīng)生成酮33.13。

在確定了中間體33.13之后，Belzutifan合成的剩余步驟集中在確保茚環(huán)上存在的三個(gè)連續(xù)手性中心。首先，通過在傳遞氫化條件下使用(R,R)-Ru-二苯乙烯二胺((R,R)-Ru-DPEN)和甲酸/三乙胺在乙腈中進(jìn)行不對(duì)稱還原，完成了手性醇33.14的引入，獲得了高選擇性的(R)-羥基酮（圖3）。立即用鹽酸水溶液淬滅還原步驟，促進(jìn)了縮醛基團(tuán)的斷裂，從而以91%的總收率和大于99%的對(duì)映體過量值從水中結(jié)晶得到中間體33.14。接下來，通過與Selectfluor和催化量的甲磺酸反應(yīng)，對(duì)中間體33.14進(jìn)行了α-氟化反應(yīng)，生成了氟化的立體異構(gòu)體混合物（33.15），這些立體異構(gòu)體立即在過量氟化試劑用三乙胺淬滅后，經(jīng)歷了Noyori不對(duì)稱傳遞氫化過程。在這些氫化條件下（RuCl(R,R)-TsDPEN/三乙胺/甲酸/甲磺酸），酮的還原發(fā)生在高選擇性的同時(shí)，促進(jìn)了相鄰氟代取代基的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（DKR）過程，此為一鍋反應(yīng)。盡管在這一反應(yīng)序列中觀察到了酸介導(dǎo)的縮醛副產(chǎn)物，但通過用水淬滅反應(yīng)，從33.14中分離出了所需的立體異構(gòu)體33.16，收率為80%（99:1的對(duì)映體比）。最后，通過使用全氟-1-丁烷磺酰氟(PBSF, 33.17)對(duì)中間體33.16進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)，建立了最終的立體中心。在此反應(yīng)中，使用DBU進(jìn)行所需醇的選擇性脫質(zhì)子化是至關(guān)重要的，這一觀察得到了計(jì)算研究的支持。此反應(yīng)完全反轉(zhuǎn)了立體化學(xué)，通過從水中重新結(jié)晶，以73%的產(chǎn)率和99.8%的純度得到了Belzutifan（33）。