背景技術(shù)
組氨瑞林，分子式是：C66H86N18O12，分子量：1323.5；是人工合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)的九肽類似物，用于治療中樞性性早熟癥，同時(shí)對(duì)晚期前列腺癌有一定抑制作用。
現(xiàn)有技術(shù)對(duì)于組氨瑞林的合成主要是固相法，如申請(qǐng)?zhí)朇N201210334868.6一種組氨瑞林的合成方法，該法需要在樹脂上進(jìn)行接肽操作，產(chǎn)品收率低，純度低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。亦有固相和液相結(jié)合合成類似化合物的方法，如CN202011087409.3一種多肽固液片 段合成亮丙瑞林的方法，以哌嗪作為脫帽試劑用CTC樹脂合成片段，結(jié)合液相法合成亮丙瑞林，但還是存在產(chǎn)品收率低、純度不高的缺陷。
制備方法
S1、用多肽固相法合成化合物1：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?OH；
以CTC樹脂為固相載體；Boc?Pyr?OH、Fmoc?His(Boc)?OH、Fmoc?Trp(Boc)?OH、Fmoc?Ser(tBu)?OH、Fmoc?Tyr(tBu)?OH為氨基酸單體；縮合劑為HBTU、HATU、TATU、TBTU、PyBOP、BOP、DIC、DCC其中的一種；脫帽試劑為5wt％哌嗪/DMF溶液； 從C到N末端依次合成：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?CTC樹脂；
S2、用多肽液相法合成化合物2：D?His(Bzl)?Leu?OMe；
S3、用多肽液相法合成化合物3：H?Arg(pbf)?Pro?NHEt；
S4、在液相中合成化合物4：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?OMe；
S5、在液相中合成化合物5：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?OH；
S6、液相法合成化合物6：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?Arg(pbf)? Pro?NHEt；
S7、合成組氨瑞林粗品：Pyr?His?Trp?Ser?Tyr?D?His?Leu?Arg?Pro?NHEt。取燒瓶，稱化合物6投入，加入20ml切肽試劑(TFA:TIS:H2O＝95:2.5:2.5)切割，得到含有組氨瑞林粗品的TFA溶液；濃縮TFA溶液至少量，加入乙醚；離心，真空干燥得組氨瑞林三氟乙酸鹽粗品。
參考文獻(xiàn)
[1]湖南三太藥業(yè)有限公司. 一種固液合成組氨瑞林的方法:CN202111662600.0[P]. 2022-04-12.