簡(jiǎn)述

組氨瑞林(Histrelin)是一種合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，屬于多肽類藥物，用于治療中樞性性早熟癥，同時(shí)對(duì)晚期前列腺癌有一定抑制作用^[1]，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其組氨瑞林預(yù)填充式微型水凝膠長(zhǎng)效植入劑作為晚期前列腺癌的姑息治療用藥。同時(shí)，Valera制藥公司利用Hydron植入技術(shù)，使該藥能持續(xù)釋藥12個(gè)月。在就診時(shí)，可通過外科手術(shù)方式將其植入患者的上臂皮下^[2]。

作用機(jī)理

組氨瑞林用于治療中樞性性早熟癥的機(jī)理在于它能夠通過與垂體前葉的GnRH受體結(jié)合，模擬天然GnRH的作用，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸的功能，抑制垂體前葉促性腺激素的釋放。在少數(shù)特發(fā)性中樞性早熟患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，皮下注射8至10μg/kg/天的相關(guān)藥物可以在3個(gè)月內(nèi)使垂體前葉對(duì)促性腺激素分泌脫敏，消除青春期促性腺激素對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)，降低循環(huán)性腺性類固醇水平。當(dāng)治療中樞性早熟時(shí)，第二性成熟的速度會(huì)減慢，在某些情況下，在開始治療之前會(huì)出現(xiàn)成熟逆轉(zhuǎn)^[3]。

合成方法

醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域提供了一種固液合成組氨瑞林的方法，包括以下步驟：

S1，用固相法合成化合物1：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?OH；

S2，用液相法合成化合物2：D?His(Bzl)?Leu?OMe；

S3，用液相法合成化合物3：H?Arg(pbf)?Pro?NHEt；

S4，在液相中以化合物1和化合物2為反應(yīng)單元合成化合物4：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?OMe；

S5，在液相化合物4皂化合成化合物5：Boc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?OH；

S6，液相法以化合物3和化合物5為反應(yīng)單元合成化合物6：oc?Pyr?His(Boc)?Trp(Boc)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?D?His(Bzl)?Leu?Arg(pbf)?Pro?NHEt；

S7，化合物6去側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)即可得到組氨瑞林粗品：Pyr?His?Trp?Ser?Tyr?D?His?Leu?Arg?Pro?NHEt。

通過上述方法合成的組氨瑞林粗品純度可達(dá)85%以上^[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]唐勇擘,孫鵬程,潘靜,等.一種固液合成組氨瑞林的方法:CN202111662600.0[P].

[2]佚名.FDA批準(zhǔn)組氨瑞林植入劑[J].世界臨床藥物, 2004, 25(12):1.

[3] Barradell L B , Mctavish D .Histrelin[J].Drugs, 1993, 45(4):570-588.DOI:10.2165/00003495-199345040-00008.