背景技術(shù)

奧貝膽酸(OCA)屬法尼醇X受體激動劑,能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。臨床前和臨床研究提示,其具有較好的抗膽汁淤積、抗炎癥和抗纖維化的作用。奧貝膽酸是一種半合成的初級膽汁酸鵝去氧膽酸(CDCA)的類似物，其合成起始原料鵝去氧膽酸的純度難以保證。膽酸類化合物的合成復雜性,以及合成各步中間體的相似性,導致其部分殘留雜質(zhì)極難純化，其中殘留的中間體KLCA對后續(xù)步驟影響較大,而且大部分市場購買和目前工藝合成的奧貝膽酸中間體中KLCA的含量高達5%左右,以致衍生反應到最終奧貝膽酸產(chǎn)品時,KLCA及其衍生雜質(zhì)均很難純化和除去，所以需要在中間體的制備過程中就嚴格控制雜質(zhì)含量，以便使得終產(chǎn)品中KLCA及其衍生雜質(zhì)能夠控制在0.15%以下,以達到藥品質(zhì)控標準。奧貝膽酸中間體-3即3a-羥基-6-亞乙基-7-氧代-5B-膽烷酸作為奧貝膽酸合成的重要中間體,其良好的純度對保證最終活性化合物奧貝膽酸的純度具有十分重要的意義。

現(xiàn)有技術(shù)中對奧貝膽酸中間體-3的純化有用乙酸乙酯進行純化的,然而對很多雜質(zhì)和雜質(zhì)KLCA無法達到預期效果。因此,目前奧貝膽酸中間體-3的純化方法仍有待改進。

純化方法

原材料：奧貝膽酸中間體-3(純度95%左右,檢測KLCA含量4.2%左右),自制;乙醇(工業(yè)藥用級);水(純化水);活性炭(工業(yè)藥用級)。分析測試儀器:Agilent 1260 HPLC帶ELSD380檢測器；色譜柱:Thermo BDS C18(4.6X150mm,5um),004THE001

操作步驟：在裝有攪拌機、溫度計、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中,加入藥用乙醇40ml和10ml純化水,于攪拌下加入奧貝膽酸中間體-3粗品10g,加熱攪拌回流至溶清,加入活性炭0.5g,攪拌15分鐘,趁熱過濾去除活性炭。濾液放置在裝有攪拌機、溫度計、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中,于加熱攪拌回流下,用滴液漏斗慢慢加入純化水約15ml到燒瓶中,保溫攪拌15分鐘后,繼續(xù)攪拌，緩慢降溫,降溫至70℃時加入晶種,繼續(xù)攪拌降溫至25℃,過濾出固體,使用少量乙酸乙酯洗滌,45℃干燥12h,得到6.8g純化產(chǎn)品,收率68%,產(chǎn)品奧貝膽酸中間體-3純度99.7%,其中KLCA雜質(zhì)含量為0.29%[1]。

參考文獻

[1]中美華世通生物醫(yī)藥科技(武漢)有限公司. 奧貝膽酸中間體的純化方法:CN201510999011.X[P]. 2017-07-04.