研究背景

富馬酸沃諾拉贊(vonoprazan fumarate，TAK-438,1)，化學名稱為5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽，是由日本武田制藥研發(fā)的新一類胃酸分泌抑制劑，于2014年12月在日本成功上市。富馬酸沃諾拉贊是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑，通過抑制K+與H+-K-ATP酶(質子泵)的結合，提前終止胃酸的分泌，且抑制胃酸分泌的作用強勁、持久，臨床上對糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌感染等具有很好的療效[1-2]。富馬酸沃諾拉贊雜質在該藥物的合成研究中，可作為雜質標準品用于HPLC、LC-MS等分析方法中作為定性定量參照確保主藥純度符合藥典要求。此外，作為特定雜質，通過監(jiān)控其產生可揭示合成路線缺陷（如副反應或條件失控），指導工藝改進。

分析檢測

為了使富馬酸沃諾拉贊的藥物合成工藝更加完善，研究人員通過實驗建立了包括富馬酸沃諾拉贊雜質在內的原料藥有關物質的HPLC測定方法。

具體地，采用Symmetry C(18)色譜柱(4.6 mm×250 mm，5μm)，對降解雜質和工藝雜質進行定量分析，以0.02 mol·L(-1)磷酸氫二鉀(加入磷酸調pH至5.0)-乙腈為流動相，梯度洗脫,流速1.0 mL·min(-1)，檢測波長為235 nm，柱溫30℃。用UPLC-MS鑒定其中1個未知雜質；采用ACQUITY UPLC BEH C(18)色譜柱(50 mm×2.1 mm，1.7μm)，以乙腈為流動相A，0.1%乙酸+2 mmol·L(-1)醋酸銨溶液為流動相B，梯度洗脫，ESI離子源，正離子掃描方式，檢測離子m/z為361.9。實驗結果表明：主峰與各雜質峰間能達到基線分離，沃諾拉贊及各雜質質量濃度在0.2~2.0μg·m L(-1)范圍內與峰面積呈良好的線性關系(r=0.999)，最低檢測限為0.1μg·m L(-1)。且3批樣品有關物質測定結果顯示，已知雜質和未知雜質含量均低于0.1%；其中1個未知雜質為1-[5-(2-氟苯基)-1-(N-氧化物吡啶-3-基-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。故可得出結論，該法可作為富馬酸沃諾拉贊質量控制的方法，用于分析檢測富馬酸沃諾拉贊雜質[3]。

參考文獻

[1]楊欣怡.富馬酸沃諾拉贊片的制備工藝與質量控制的初步研究[D].安徽中醫(yī)藥大學.DOI:CNKI:CDMD:2.1016.118635.

[2]王春燕,程磊,王新平,等.富馬酸沃諾拉贊合成路線圖解[J].中國藥物化學雜志, 2019, 29(3):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2019-03-014.

[3]余倩盈,姚凱,劉育,等.HPLC法測定富馬酸沃諾拉贊原料藥中的有關物質[J].藥物分析雜志, 2018, 38(4):6.DOI:CNKI:SUN:YWFX.0.2018-04-024.