N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-蘇氨酸即N-Boc-O-芐基-L-蘇氨酸，是白色或類白色結(jié)晶固體，可溶于常見的有機(jī)溶劑如乙醇、二甲基甲酰胺、氯仿等。N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-蘇氨酸是有機(jī)合成中的重要中間體，常用于合成多肽和蛋白質(zhì)。它可以在固相合成、液相合成以及乙醇胺介導(dǎo)的合成中作為保護(hù)基，防止蘇氨酸在反應(yīng)過程中的副反應(yīng)，以提高反應(yīng)的選擇性和收率。
合成方法[1]
一、合成(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丁酸(A):
在RT向攪拌的SM-2(300g,2.52mol)的水(2L)溶液分批加入NaHCO3(801g,3.78mol)和攪拌30分鐘。然后加入1,4-二噁烷(1L)和冷卻至0℃。將Boc-酸酐(867mL,3.78mol)滴加至反應(yīng)混合物和在RT繼續(xù)攪拌16小時(shí)。在原料消耗之后(TLC監(jiān)測(cè))，減壓濃縮反應(yīng)混合物和獲得的殘余物用水稀釋(200mL)和用4N HCI酸化(pH~2)。水層用EtOAc萃取(2x300mL)。經(jīng)合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(1x200mL)，在無(wú)水Na2SO4上干燥，過濾和減壓濃縮，提供化合物A(480g,86%)，是粘稠漿液。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.5(brs,1H),6.30(d,J=8.5Hz,1H),4.50(brs,1H),4.05-4.02(m,1H),3.88-3.86(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H)。
二、合成N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-蘇氨酸(B):
在-20℃在N2氣氛下向攪拌的化合物A(250g,1.44mol)的DMF(1L)溶液分批加入60 %NaH(68g,2.85mol)和攪拌2小時(shí)。向其滴加芐基溴(167mL,1.36mol)和在RT攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。在原料消耗之后(TLC監(jiān)測(cè)),反應(yīng)混合物用冰冷水淬滅和用二乙醚洗滌(2x250mL)。分開的層用檸檬酸水溶液酸化(pH~2)和用EtOAc萃取(2x300mL)。經(jīng)合并的有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥和減壓濃縮,提供化合物B為N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-蘇氨酸(320g,90%)，是粘稠漿液。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.64(br s,1H),7.34-7.25(m,5H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.39(d,J=12.0Hz,1H),4.00-3.98(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
應(yīng)用[2]
專利CN202210067170.6提供了雙-(10-去氧雙氫青蒿素)-間苯三酚衍生物的制備中，實(shí)施例44化合物57的合成中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物1(1317mg,2.0mmol)、N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-蘇氨酸(742mg,2.4mmol)、EDCI(1150mg,6.0mmol)和DMAP(122mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用二氯甲烷萃取兩次(100mLX2)。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=120/1)，得1.5g白色固體57-1，收率為79.0%。
參考文獻(xiàn)
[1]阿普廷伊克斯股份有限公司. 螺-內(nèi)酰胺NMDA受體調(diào)節(jié)劑及其用途:CN201780048070.6[P]. 2019-06-14.
[2]云白藥征武科技(上海)有限公司. 雙-(10-去氧雙氫青蒿素)-間苯三酚衍生物的制備及應(yīng)用:CN202210067170.6[P]. 2022-03-22.