背景技術(shù)

O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯又稱O-叔丁基-L蘇氨酸叔丁酯醋酸鹽，是一種重要的生物制藥的中間體。

O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯的合成方法根據(jù)反應(yīng)原料的不同可分為一步法和二步法兩大類：一步反應(yīng)的方法是以濃硫酸、1,4二氧六環(huán)、L-蘇氨酸、異丁烯為起始原料為原料,一步反應(yīng)合成O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯;二步反應(yīng)是先以叔丁醇,草酸為起始原料,先反應(yīng)得到異丁烯液體,液態(tài)的異丁烯再與L-蘇氨酸反應(yīng)得到O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯,由于二步反應(yīng)中先生成的異丁烯液體反應(yīng)后，L-蘇氨酸反應(yīng)生成粗品,因此反應(yīng)中存在的副產(chǎn)物較多,且反應(yīng)步驟繁瑣,對工藝上的要求嚴格,因此，一步法是當前普遍采用的合成方法。從采用二步法反應(yīng)的方法制備，反應(yīng)的副產(chǎn)物多，穩(wěn)定性差。一步法中將異丁烯不斷通入反應(yīng)液的底部,利用特制的反應(yīng)釜進行反應(yīng)，這種方法操作簡便，易于控制，副產(chǎn)物少，但異丁烯沸點低(-6℃)，要求在密閉的耐壓容器:如特制功能的聚四氟乙烯反應(yīng)釜。一步發(fā)方法具有反應(yīng)條件溫和、操作方便、易于工業(yè)化的優(yōu)點。

反應(yīng)過程中,控制反應(yīng)體系的環(huán)境在適當?shù)姆秶?對于減少副反應(yīng)發(fā)生、提高產(chǎn)物純度至關(guān)重要。針對此反應(yīng)體系的特點,發(fā)展基于固體超強酸作為催化體系這筆O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯，不僅可有效促進反應(yīng)的平穩(wěn)順利進行,減少副反應(yīng)的發(fā)生,而且催化劑本身還具有具有價廉、易得,便于回收和循環(huán)使用的優(yōu)點。

制備方法^[1]

在反應(yīng)瓶中依次加入1,4二氧六環(huán)1kg、加入催化劑酸性CrSO4/ZrO2系列0.26kg,不斷加入L-蘇氨酸0.09kg,開啟攪拌待L-蘇氨酸完全溶解后,保持體系的pH值在8。保持溫度在15℃開始通入異丁烯氣體,前12小時連續(xù)通氣,后48小時,間斷通氣(保持溫度在10℃-25℃)體系成為均相結(jié)束,異丁烯的使用量為0.45kg。過濾除去催化劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物加入環(huán)己烷進行萃取,而后加入6倍體積的無離子水(分6次加入)萃取,進行粗產(chǎn)品的常壓和減壓蒸餾得到O-叔丁基-L蘇氨酸叔丁酯液體,再滴加冰乙酸和環(huán)己烷的混合物(其中混合溶液中環(huán)已烷:冰醋酸的質(zhì)量比 =2.1:1,O-叔丁基-L蘇氨酸叔丁酯:環(huán)己烷和冰醋酸混合液的質(zhì)量比=5.35:1),冷卻結(jié)晶得到固體O-叔丁基-蘇氨酸乙酸叔丁酯41.5g,純度97.8%。

參考文獻

[1]黎川縣川盛實業(yè)有限公司. O-叔丁基-L蘇氨酸叔丁酯醋酸鹽的合成方法:CN201310391509.9[P]. 2014-01-01.