介紹

哌啶-4-甲酸叔丁酯鹽酸鹽又被稱為4-哌啶甲酸叔丁酯鹽酸鹽，它的分子式為C10H20ClNO2，外觀為白色固體，是合成抗腫瘤藥物、泌尿系統(tǒng)藥物、心腦血管藥物重要的中間體。

圖一 哌啶-4-甲酸叔丁酯鹽酸鹽

合成

目前合成路線主要有兩條，第一條路線(WO2015085132)是以4?哌啶甲酸為原料合成N?Cbz?哌啶?4?羧酸，之后使用酰化試劑將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯，再與叔丁醇反應(yīng)得到N?CBz?4?哌啶羧酸叔丁酯，最后脫掉CBz ，成鹽得到哌啶-4-甲酸叔丁酯鹽酸鹽，該路線是以4?哌啶甲酸為原料經(jīng)過5步反應(yīng)合成4?哌啶甲酸叔丁酯鹽酸鹽，反應(yīng)路線長，總體收率低，酰氯和叔丁醇反應(yīng)一步，叔丁醇空間位阻大，導(dǎo)致收率不到60％，使用 CBz保護胺，再脫掉保護基，增加了反應(yīng)步驟，降低了總收率。

向10L高壓反應(yīng)釜中加入4?哌啶甲酸(2kg) ，加入濃鹽酸(2kg) ，通入氮氣，維持反應(yīng)體系壓力0 .5MPa，90℃反應(yīng)4h，冷卻到室溫20?25℃，恢復(fù)常壓，加入甲醇(3kg)，降溫至5? 10℃，析出固體。過濾，濾餅用甲醇(1kg)洗滌，干燥，得到白色固體，收率95％。向10L高壓反應(yīng)釜中加入4?哌啶甲酸鹽酸鹽(1kg)、乙腈(2kg)、水(1kg)、Boc酸酐 (1 .4kg)、4?二甲氨基吡啶(40g)，通入氮氣，維持反應(yīng)體系壓力0 .4MPa，60℃反應(yīng)2h，冷卻到室溫20?25℃ ，恢復(fù)常壓，繼續(xù)降溫至5?10℃ ，析出固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(3kg)攪洗1 小時，過濾，干燥得到白色固體哌啶-4-甲酸叔丁酯鹽酸鹽，收率84％，純度99％[1]。在一定壓力下反應(yīng)，增加了4?哌啶甲酸和4?哌啶甲酸鹽酸鹽的溶解度，使反應(yīng)時間大大縮短；反應(yīng)路線段僅需2步反應(yīng)即可合成得到。

圖二 哌啶-4-甲酸叔丁酯鹽酸鹽的合成

參考文獻

[1]安徽德諾醫(yī)藥股份有限公司.一種4-哌啶甲酸叔丁酯鹽酸鹽的制備方法:202210877302.1[P].2022-11-11.