3-甲基
3-氨基氧雜環(huán)丁烷（3-Methyloxetan-3-amine，CAS:
874473-14-0）分子式為C4H9NO，分子量87.12。該化合物為重要的有機(jī)合成中間體，具有特殊的藥理作用，眾多課題組對(duì)其展開研究，其被廣泛用于數(shù)十種藥物或生物活性分子的制備并取得了不錯(cuò)的效果，例如PARG抑制劑、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、TREX1抑制劑、SARS-CoV-2抑制劑、GABAA α5受體調(diào)節(jié)劑、TYK2抑制劑、靶向線粒體化合物、NTCP抑制劑等。下面對(duì)3-甲基 3-氨基氧雜環(huán)丁烷在PARG抑制劑、大麻素受體調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用做部分介紹。
藥物化學(xué)中的應(yīng)用
PARG抑制劑
PARG是由單一基因編碼且第一個(gè)被鑒定的多聚(ADP?核糖)水解酶，能夠水解ADP?核 糖亞基之間的O?糖苷鍵。PARG被證明與多種疾病相關(guān)，數(shù)據(jù)表明，PARG升高與HER2+患者預(yù)后不良相關(guān)，PARG與HER2協(xié)同促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制PARG顯著影響乳腺癌的生 長(zhǎng)及遷移。另外，研究表明，PARG高表達(dá)與肝癌預(yù)后不良密切 相關(guān)，肝細(xì)胞特異性PARG功能缺失影響腫瘤的發(fā)生。因此，PARG抑制劑作為潛在的治療手段 得到越來(lái)越多的關(guān)注。目前在開發(fā)的PARG抑制劑有多種，且均處于臨床前研究階段，因此，開發(fā)出能夠靶向抑制PARG活性的小分子藥物，為患者提供更加安全有效的PARG抑制劑具有 重要的研究意義。賀虎等人以3-甲基 3-氨基氧雜環(huán)丁烷為原料，合成了系列五元并六元含氮化合物（圖1），研究表明多種化合物具有較好的PARG抑制活性。[1]
圖1. 部分化合物結(jié)構(gòu)
大麻素受體調(diào)節(jié)劑
目前被廣泛識(shí)別的大麻素受體主要包括CB1與CB2兩種亞型，二者均于上世紀(jì)90年代初期成功完成分子克隆，屬于典型的G蛋白偶聯(lián)受體，各具七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，CB1受體由473個(gè)氨基酸組成，主要分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，故也被稱為中樞型大麻素受體。其在腦內(nèi)的表達(dá)集中見于基底神經(jīng)節(jié)（包括黑質(zhì)、蒼白球和外側(cè)紋狀體）、海馬CA區(qū)的錐體細(xì)胞層、小腦以及大腦皮層。該受體激活后可抑制神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺和GABA）的釋放，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)記憶、認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)控制等生理過(guò)程。
目前處于臨床研究階段的大麻素受體靶向化合物大多缺乏對(duì)CB1或CB2亞型的選擇性。由于CB1受體在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，針對(duì)該受體的藥物易引發(fā)神經(jīng)相關(guān)不良反應(yīng)，這顯著限制了大麻素受體靶向藥物的研發(fā)進(jìn)程。例如，CB1拮抗劑利莫那班曾于2006年在歐洲獲準(zhǔn)上市，但后續(xù)研究顯示其會(huì)引發(fā)抑郁和焦慮等嚴(yán)重精神類不良反應(yīng)。根據(jù)FDA相關(guān)數(shù)據(jù)，該藥物可增加用藥者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，因而在上市兩年后撤市。
因此，開發(fā)對(duì)CB2受體具有選擇性的配體對(duì)于推進(jìn)大麻素類藥物發(fā)展具有重要意義。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，CB2受體激動(dòng)劑在疼痛、神經(jīng)性疼痛、哮喘、骨質(zhì)疏松、炎癥、精神疾病、腫瘤、腦炎、瘧疾、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、胃腸道疾病、肝病、精神異常及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療和/或預(yù)防中具備潛在應(yīng)用價(jià)值。
章涵堃等人以含氮五元芳香雜環(huán)為母核結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列具有調(diào)節(jié)大麻素受體活性的化合物及其衍生物（研究中以3-甲基 3-氨基氧雜環(huán)丁烷為原料合成了BE024化合物）。研究表明多種化合物及其衍生物對(duì)治療多發(fā)性硬化、疼痛和肝纖維化等疾病具有較好的療效，是一類結(jié)構(gòu)新穎的大麻素受體調(diào)節(jié)劑。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] 賀虎，葛崇勛，劉頌，施松. 五元并六元含氮化合物、其制備方法和應(yīng)用. CN 120230099 A.
[2] 章涵堃，盧偉強(qiáng)，劉明耀，胡龍龍，蔣蓓爾，姜興武，梁秋雯，邱子粱. 含氮五元芳香雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用. CN 109516955 B.