介紹
1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯的外觀為無色油狀液體，它是重要的有機硼類醫(yī)藥中間體，硼酸片吶醇酯基團可在鈀催化下與芳基鹵代物等發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，主要用于有機合成。
圖一 1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯
合成
將4-溴-1-環(huán)丙基-1H-吡唑(51mg,0.27mmol）、聯(lián)硼酸匹那考酯（75 mg，0.29 mmol）、乙酸鉀（53 mg，0.53 mmol）和1,1-雙（二苯基膦基）二茂鐵氯化鈀（20 mg，0.03 mmol）加入1.5 mL二惡烷中，在氬氣保護下在95 °C下反應(yīng)。18小時后，停止加熱，溫度冷卻至室溫。用乙酸乙酯、飽和碳酸鈉水溶液萃取反應(yīng)液，濃縮有機層，再經(jīng)柱色譜純化，得產(chǎn)物1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯32mg，收率：52%。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.77 - 7.70（m，2H），3.63 - 3.52（m，1H），1.30（s，12H），1.09（ddt，J = 3.7，2.4，1.4Hz，2H），1.03 - 0.97（m，2H）[1]。
圖二 1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯的合成
在燒瓶中，將1-環(huán)丙基-4-碘-1H-吡唑（405 mg，1.73 mmol）溶解在THF（8.0 mL）中，將溶液冷卻至0°C。逐滴加入異丙基氯化鎂（2.0 M的THF溶液，1.04 mL，2.08 mmol），將混合物在0°C下攪拌45分鐘，然后加入2-異丙氧基-4,4,5,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（0.53 mL，2.60 mmol），讓混合物在1小時內(nèi)升溫至室溫。用50%飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，用EtOAc萃取。用飽和NaCl洗滌有機提取物，用MgSO4干燥，濃縮溶液。殘余物通過SiO2色譜法（20-50%EtOAc/庚烷）純化，得到405mg（83%）無色粘稠油狀的1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯[2]。
圖三 1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯的合成2
將1-環(huán)丙基-4-碘-1H-吡唑（463 mg，1.98 mmol，1 eq）、雙（頻哪醇酯基）二硼（703mg，2.77 mmol，1.4 eq）、乙酸鉀（777 mg，7.77 mmol，4 eq）和[1,1′-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II）與二氯甲烷（81mg，0.099 mmol，0.05 eq）復(fù)合物，在DMSO（7.5 mL）中結(jié)合。將混合物與氬氣一起吹掃5分鐘，然后在80°C下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用EtOAc（10mL）稀釋混合物，并在塞子上過濾（用EtOAc 3 x沖洗）。將得到的濾液用鹽水（2 x 20 mL）洗滌，在Na 2 SO 4上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過閃蒸柱色譜法（SiO2，己烷/EtOAc 80：20至50：50）純化，得到1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯（383 mg，1.63 mmol，82%）的透明無色油[3]。
圖四 1-環(huán)丙基吡唑-4-硼酸片吶醇酯的合成3
參考文獻
[1]Current Patent Assignee: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA CAS - EP4029862, 2022, A1
[2]Current Patent Assignee: F HOFFMANN LA ROCHE - US2011/230462, 2011, A1
[3]Léa M ,Cyrus C ,A O K , et al.Synthesis of NVS-BPTF-1 and evaluation of its biological activity.[J].Bioorganic & medicinal chemistry letters,2021,47128208-128208.