4-氟-1,2-苯二酚又稱4-氟鄰苯二酚，是一種重要的醫(yī)藥中間體。它是兒茶酚的4-氟取代物。以兒茶酚為原料,可以合成去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺,可以用來治療抗休克、哮喘。鑒于4-氟-1,2-苯二酚衍生物的良好藥理活性,4-氟-1,2-苯二酚的市場需求近年來在持續(xù)增長。
目前合成4-氟-1,2-苯二酚的方法主要有兩類:一類是以不含氟的化合物為原料,如以4-氨基-1,2-二甲氧基苯為原料,經(jīng)重氮化反應(yīng)引入氟原子。在該反應(yīng)路線中,重氮化反應(yīng)是收率控制的步驟,原因是該反應(yīng)中的供電子基團(tuán)甲氧基大大降低了重氮鹽的穩(wěn)定性,使收率降低。二類是以兒茶酚為原料,在乙酸酐溶劑中,與氟化氙反應(yīng)直接得到4-氟-1,2-苯二酚。該反應(yīng)的產(chǎn)率比較低,僅為38%。而且惰性氣體元素氙在自然界含量極低,其化合物氟化氙含量也極低,比較難得到,價格昂貴。因此本文以4-氟苯酚為原料,經(jīng)乙酸酐酯化，三氯化鋁Fries重排,Dakin氧化三步反應(yīng)合成了4-氟-1,2-苯二酚，總收率達(dá)到了45.4%。
合成方法[1]
1、乙酸對氟苯酯的制備
將35.5g(0.32mol)4-氟苯酚,37.5mL(0.40mol)乙酸酐加入到250mL圓底燒瓶中,劇烈攪拌,滴加幾滴濃硫酸,溫度迅速升高。待溫度自然下降至室溫,TLC 分析,判定反應(yīng)終點。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液用飽和碳酸鈉洗滌至無氣泡放出。乙醚提取3次，合并有機層,再用飽和碳酸鈉洗滌一次，水洗2次,無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得35.2g乙酸對氟苯酯,收率80.0%，純度為98.3%。
2、5-氟-2-羥基苯乙酮的制備
將25.0g(0.16mol)乙酸對氟苯酯加到三頸圓底燒瓶中,在劇烈攪拌下,緩慢加入36.5 g(0.27mol)無水三氯化鋁。于95℃保溫反應(yīng)0.5h。TLC判斷反應(yīng)終點。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液倒入盛有冰水和濃鹽酸的燒杯中,有淡黃色固體析出。過濾得到粗產(chǎn)品。用乙醚和石油醚重結(jié)晶,得到5-氟-2 -羥基苯乙酮的白色晶體23.1g,產(chǎn)率90.0%,熔點55.0~56.0℃。
3、4-氟-1,2-苯二酚的制備
將15.4g(0.10mol)5 -氟-2-羥基苯乙酮，100mL 1mol/L NaOH溶液,50mL乙醇加入到四頸圓底燒瓶中,攪拌溶解,油浴加熱到60℃,緩慢滴加140mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的雙氧水,保持溫度不超過65℃。攪拌過夜。TLC判定反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，加入醋酸調(diào)整pH值到6.0。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾，得白色產(chǎn)品4-氟-1,2-苯二酚8.1g,產(chǎn)率63.0%,熔點90.0~91.0℃。
參考文獻(xiàn)
[1]徐浩,袁連山,李圣棟,等. 4-氟鄰苯二酚的合成[J]. 南京工業(yè)大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）,2006,28(3):79-81. DOI:10.3969/j.issn.1671-7627.2006.03.018.