2016年7月,FDA正式批準(zhǔn)了新藥利非司特(lifitegrast)滴眼液的申請,該藥通過拮抗ICAM-1和LFA-1的結(jié)合起效,治療干眼病療效明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微。利非司特公開的工藝路線詳見WO2009139817A2、WO2011050175A1和WO2014018748A1。從現(xiàn)有公開的利非司特合成路線來看，5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸是合成利非司特的關(guān)鍵中間體。
制備方法
方法一：
向1,2,3,4-四氫-6-羥基-異喹啉的乙腈溶液中加入對(duì)甲苯磺酸和N-氯代琥珀酰亞胺。將懸浮液冷卻至室溫,通過過濾分離產(chǎn)物,產(chǎn)率為約61%,純度大于95%。將分離的TsOH鹽重結(jié)晶直到純度大于99.7%。向懸浮在甲醇中的1當(dāng)量TsOH鹽中加入2M碳酸鈉(0.55當(dāng)量)和1.2當(dāng)量的Boc酸酐。該懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測。完成后,將混合物冷卻至10℃以下,加入水,過濾分離Boc-保護(hù)的二氯化合物。將產(chǎn)物洗滌并在40℃干燥,其產(chǎn)率為95%,純度>97%。將Boc-保護(hù)的二氯化合物混懸于二氯甲烷(10體積)中,加入吡啶(5體積)。將混合物冷卻至2℃以下,并加入三氟甲磺酸酐(1.25當(dāng)量)。將混合物在0-2℃攪拌10分鐘，然后傾入到10體積的6%碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷洗滌后,合并有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。純化后,以90%產(chǎn)率和>98%的純度得到產(chǎn)物(化合物4’)。將化合物4’在室溫溶解在二甲基甲酰胺和甲醇中。加入二異丙基胺(4當(dāng)量)。在CO氣氛下,加入1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.1當(dāng)量)和乙酸鈀(0.1當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱至回流,并通過HPLC監(jiān)測。在接近完成時(shí),將混合物冷卻至室溫。用水、乙酸乙酯和鹽水后處理得到化合物4”,它可以直接使用而不需要進(jìn)一步純化。將化合物4”溶解于甲醇和2.4M氫氧化鈉(各10體積)中并回流。將混合物冷卻至室溫,并加入甲苯。在水性處理后,將pH用 3M鹽酸調(diào)至2.3,過濾分離粗產(chǎn)物5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸,收率為53%,和純度大于80%[1]。
方法二：
(1)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸芐酯的合成
在5L反應(yīng)釜中,機(jī)械攪拌下,依次加入1.20kg四氫呋喃,5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉200g和N,N,N,N-四甲基乙二胺100g,向反應(yīng)釜通入氮?dú)?5min排盡空氣。將反應(yīng)釜體系降溫至-75~-78℃。滴加2.5M正丁基鋰溶液300ml并控制滴加速度保持內(nèi)溫-70C~-78℃。滴加完畢，保持-70℃~-78℃反應(yīng)1h。滴加120g氯甲酸芐酯,控制通入速度保持內(nèi)溫不超過-70℃,以HPLC方法進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控,反應(yīng)完全后,向反應(yīng)體系加飽和氯化銨水粹滅反應(yīng),以乙酸乙酯萃取,水洗滌,減壓濃縮得到淡黃色油狀物,加入正己烷，過濾，得到粗品。粗品以乙酸乙酯打漿,過濾,抽干,干燥，得到類白色固體5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸芐酯182g,純度99.1%,收率74%。
(2)5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸的合成
室溫下,將5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸芐酯182g加入100g甲醇,300g 10%的氫氧化鈉溶液,持續(xù)攪拌過夜,向反應(yīng)滴加20%檸檬酸溶液至pH=3,加入乙酸乙酯萃取,有機(jī)相減壓濃縮得5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸白色物體135g,純度99.3%,收率94%[2]。
參考文獻(xiàn)
[1] 原生質(zhì)生物科學(xué)股份有限公司. LFA-1抑制劑及其多晶型物:CN201380048592.8[P]. 2015-07-22.
[2] 成都惟邦藥業(yè)有限公司. 一種利非司特中間體的合成方法:CN201711158961.5[P]. 2018-03-30.