簡(jiǎn)介
3,4,5-三甲氧基苯胺是一種重要的有機(jī)合成中間體,在抗腫瘤、抗菌等方面得到廣泛的應(yīng)用,是合成農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要原料。Euzebio等以3,4,5-三甲氧基苯胺為原料,合成了Combretastatin A-4類似物1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧苯基亞磺酰)苯和1,2,3-三甲氧基-5-(4-甲氧基苯磺酰)苯,具有很好的抗腫瘤活性。Mark等用3,4,5-三甲氧基苯胺合成酰胺化合物以及還原成胺類系列化合物，通過抑制微管蛋白聚合,使腫瘤細(xì)胞停止在有絲分裂階段，具有很好的抗腫瘤活性。Jin等采用3,4,5-三甲氧基苯胺合成了原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物(EGFR)激酶活性抑制劑5-(3',4',5-三甲氧基苯胺)-4-羥基-8-硝基喹唑啉,該化合物對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的增生擴(kuò)散上表現(xiàn)出非常好的效果,尤其將腫瘤細(xì)胞阻止在有絲分裂中期的效果上表現(xiàn)出壓倒性的優(yōu)勢(shì)[1]。
背景技術(shù)
羧酸可以通過霍夫曼(Hofmann)重排和庫(kù)爾提斯(Curtius)重排反應(yīng)制備伯胺。Jin等采用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯與疊氮化鈉的Curtius重排反應(yīng),合成了3,4,5-三甲氧基苯胺,疊氦化鈉有劇毒、易爆炸,無工業(yè)價(jià)值。Hofmann重排反應(yīng)中的重排試劑的選擇尤為重要,Jew等和Park等分別采用HgO-N-溴代丁二酰亞胺(HgO-NBS)和AgOAc-3-正丁基苯酞(AgOAc-NBP)作為重排試劑,上述方法盡管產(chǎn)率較高，但重排產(chǎn)物復(fù)雜,NBS和NBP在鹵化酰胺時(shí),生成大量有機(jī)副產(chǎn)品,造成分離困難。Benington等采用氯氣作為重排試劑,合成了3,4,5-三甲氧基苯胺,氣體操作不便,產(chǎn)品得率低,僅為40%~50%左右。本實(shí)驗(yàn)對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn),采用液溴作為重排試劑,該工藝污染較小、設(shè)備簡(jiǎn)單、技術(shù)要求低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)是五倍子主產(chǎn)國(guó),產(chǎn)量約占世界總產(chǎn)量的95%,五倍子的采收和使用已有一千多年的歷史。五倍子經(jīng)化學(xué)或酶水解可得到?jīng)]食子酸,其用途極為廣泛。本文以沒食子酸衍生物之一的3,4,5-三甲氧基苯甲酸為原料,研究3,4,5-三甲氧基苯胺的合成工藝,并對(duì)各中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，旨在提高產(chǎn)物得率和純度、確定適宜的工藝條件,為開辟中國(guó)五倍子資源的利用領(lǐng)域具有重要理論和實(shí)用價(jià)值[1]。
合成方法[1]
1、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的合成
在配有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝管的100mL三口燒瓶中加入10.6g(0.05mol)3,4,5-三甲氧基苯甲酸、30mL甲苯和2.62mL(0.03mol)三氯化磷,逐漸加熱至80℃,用GC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程(大約反應(yīng)3h)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中,用甲苯(3x2mL)洗滌反應(yīng)瓶底剩余的黃色黏稠物質(zhì),將洗滌液并入分液漏斗中。所得3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯粗產(chǎn)品的甲苯溶液不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接用于下一步的酰胺化反應(yīng)。
2、3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成
在配有攪拌器、溫度計(jì)和常壓滴液漏斗的250mL三口燒瓶中加入25%~28%的氨水29.6mL(0.2mol),冰鹽浴冷卻至-5~0℃,在此溫度下滴加前面所制得的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯甲苯溶液,滴加完畢后,攪拌反應(yīng)30min,產(chǎn)物3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺從反應(yīng)體系中析出。用砂芯漏斗過濾得3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺粗產(chǎn)物,濾液用于回收甲苯。3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺粗產(chǎn)物用去離子水多次洗滌后,干燥得到的白色固體再用無水乙醇重結(jié)晶(固體和無水乙醇1:10,g:mL),真空過濾、干燥后,得到白色針狀晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺,熔點(diǎn)為181~184℃,經(jīng)HPLC分析其純度為97.9%。
3、3,4,5-三甲氧基苯胺的合成
3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺經(jīng)霍夫曼重排合成3,4,5-三甲氧基苯胺。在配有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝管的100mL三口燒瓶中加入7.2g(0.18 mol)NaOH固體和60mL去離子水,冰浴冷卻至0℃后,滴加1.18mL(0.023mol)溴水,滴加完畢后,攪拌15min,加入4.22g(0.02mol) 3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺,保持在0℃反應(yīng)1h。移去冰浴,大約在30min內(nèi)將反應(yīng)溫度升至45℃,保持溫度反應(yīng)10min后逐漸升溫到85℃,在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)液經(jīng)冷卻后析出結(jié)晶物，經(jīng)過濾、重結(jié)晶和真空干燥后,得到3,4,5-三甲氧基苯胺,為白色針狀結(jié)晶,熔點(diǎn)為112.5~113.5℃,經(jīng)CC 分析純度為99.0%。
參考文獻(xiàn)
[1]徐徐,劉兵,楊楊,等. 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成研究[J]. 林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè),2013,33(4):93-100. DOI:10.3969/j.issn.0253-2417.2013.04.018.