4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛是藥物分子瑞舒伐他汀鈣的合成原料，常溫常壓下為白色至類白色固體，具有一定的氧化敏感性和堿性，難溶于水可溶于二甲基亞砜。4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛可由異丁酰乙腈，4-氟苯甲醛和脲為原料通過一系列化學(xué)反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)可借助醛基單元的化學(xué)轉(zhuǎn)化性質(zhì)應(yīng)用于藥物分子瑞舒伐他汀鈣的工業(yè)合成領(lǐng)域中。

合成方法

有研究人員了一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的制備方法。該方法以異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲為原料，通過環(huán)合，氧化，取代和還原等步驟制得，該報道的合成方法不需使用昂貴原料，工藝成本低，反應(yīng)簡單，產(chǎn)物收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。[1]

合成瑞舒伐他汀的骨架

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛結(jié)構(gòu)中的醛基單元具有顯著的親電性，它可通過Wittig反應(yīng)應(yīng)用于藥物分子瑞舒伐他汀的骨架的合成。

圖1 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛的醫(yī)藥應(yīng)用

將(3R)-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代-6-(三苯基磷亞基)己酸甲酯（1.80 g, 3.28 mmol, 1.15當(dāng)量）與4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛（1.00 g, 2.85 mmol）溶于異丙醇（10 mL）中。所得的反應(yīng)混合物在90 °C下攪拌反應(yīng)8.5小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用蒸餾水（體積比3:1）稀釋混合物，再用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取三次（每次體積比1:1）。合并所有的有機相，所得的有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓旋蒸去除所有揮發(fā)性組分。所得的剩余物采用硅膠柱色譜法純化，以環(huán)己烷/乙酸乙酯（體積比10:90）為洗脫劑即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻

[1] 黃慶云.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法, 中國發(fā)明專利, 專利號:CN200710041850.6[P].

[2] Metzner, Richard; et al, Integrated Biocatalysis in Multistep Drug Synthesis without Intermediate Isolation: A de Novo Approach toward a Rosuvastatin Key Building Block, Organic Process Research & Development 2015, 19, 635-638.