簡介

拉澤替尼布為幾乎白色非吸濕性結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)約195 ℃，分子量668.8（甲磺酸鹽水合物）；水中溶解度呈pH依賴性——在pH 1.2下可完全溶解，而在pH 6.8時(shí)僅約0.0001 g/100 mL，屬于BCS Ⅱ類低溶高滲藥物，在甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑中微溶至易溶，飽和溶液在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定，隨pH升高溶解度迅速下降。貯存需密封避光，置≤25 ℃干燥處，短期可室溫，長期建議2–8 ℃冷藏，防止高溫高濕導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變；運(yùn)輸時(shí)避免暴曬與冷凍。

拉澤替尼布的性狀

合成

方法一：將3-氯丙酰氯（6.6 g, 0.052 mol）加入到Ni-（4-（（二甲氨基）甲基）-3-苯基- 1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基)-6-甲基-4- morpholinobobine -i，3-二胺（20.0 g, 0.039 mol），甲基乙基酮（160.0 mL）和碳酸氫鈉（10.1 g, 0.120 mol）的混合物中。將反應(yīng)混合物在20-30℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷（10.0 mL）和純凈水（10.0 mL），然后攪拌。將分離的有機(jī)層減壓濃縮后，加入甲乙酮（300.0 mL）和甲胺（40.4 g, 0.400 mol），攪拌回流10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，攪拌2小時(shí)。得到的固體在減壓下過濾，然后在真空中干燥，得到17.7 g的標(biāo)題化合物拉澤替尼布[1]。

方法二：將3-溴- n-（5-（4-（4-（二甲氨基）甲基）-3-苯基- 1 h -吡唑- 1 -酰基）嘧啶-2-?；┌被?4-甲氧基-2-morpholinophenyl)丙酰胺（10.0 g, 16.9 mmol）、乙腈（200.0 mL）和三乙胺（17.1 g, 169.2 mmol）的混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20-30℃，減壓濃縮，去除溶劑。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷（100.0 mL）和純凈水（100.0 mL），然后攪拌。將分離的有機(jī)層減壓濃縮，加入200.0 mL正丙醇，攪拌回流。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至20-30℃，攪拌2小時(shí)。得到的固體在減壓下過濾，然后在真空中干燥，得到8.0 g標(biāo)題化合物拉澤替尼布[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] Current Patent Assignee: YUHAN - WO2019/22485, 2019, A1. Location in patent: Paragraph 124; 125; 126; 127; 128; 129; 130; 131; 132.

[2] Current Patent Assignee: YUHAN - WO2019/22485, 2019, A1 Location in patent: Paragraph 121; 122; 123.