全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，肺癌是引發(fā)癌癥死亡的主要因素，其中最常見(jiàn)的是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer NSCLC），約占所有肺癌的85%。拉澤替尼布(latertinib,商品名:Lazcluze)是由美國(guó)楊森生物技術(shù)公司研發(fā)的一種口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),2024年8月19日獲FDA批準(zhǔn),與埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合用于治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

作用機(jī)制

NSCLC常伴有EGFR基因的改變,EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶,參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活的信號(hào)傳導(dǎo)。在EGFR突變中,外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變最為常見(jiàn),約占EGFR突變總數(shù)的85%~90%,其激活是由配體[如表皮生長(zhǎng)因子或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-o(transforming growth factor-ax,TGF-a)]結(jié)合至其外部結(jié)構(gòu)域,促使其二聚化并激活內(nèi)源性酪氨酸激酶活性,酪氨酸激酶的持續(xù)激活將刺激EGFR下游信號(hào)通路,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。此外，EGFR突變與小分子EGFR-TKI的敏感性密切相關(guān),突變型EGFR通常對(duì)TKI表現(xiàn)出較高的敏感性,使得這類(lèi)治療成為針對(duì)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的重要治療選擇。

拉澤替尼布為第三代EGFR-TKI3,可以在更低濃度下有效抑制與野生型EGFR相比的EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R替換突變。在攜帶EGFR外顯子19缺失或EGFR L858R替換突變的人類(lèi)NSCLC細(xì)胞和小鼠異種移植模型中,證實(shí)了拉澤替尼具有抗腫瘤活性。小鼠NSCLC異種移植模型(攜帶EGFR L858R突變)結(jié)果顯示,拉澤替尼與埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合治療時(shí)的抗腫瘤活性高于單獨(dú)給藥。此外,拉澤替尼布相較于第一代和第二代EGFR-TKI,對(duì)EGFR突變的選擇性更高,通過(guò)特異性地阻斷EGFR激酶的功能,干擾與腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤的治療效果。埃萬(wàn)妥單抗是一種人源化EGFR/間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal-epithelial transition,MET)雙特異性抗體,具有多重抗癌作用,既能有效遏制EGFR與MET介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路,又能導(dǎo)向性地激活免疫細(xì)胞,使其針對(duì)攜帶活化型EGFR/MET突變及擴(kuò)增特征的腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)攻擊。拉澤替尼布和埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合治療是目前第一個(gè)也是唯一直接針對(duì)兩種常見(jiàn)EGFR突變的多靶點(diǎn)、無(wú)化療聯(lián)合方案[1]。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

拉澤替尼布口服吸收效果較好,穩(wěn)態(tài)下C_max和AUC在20~320mg(最大推薦劑量的0.08~1.30倍)劑量范圍內(nèi)成比例增加,達(dá)峰時(shí)間T_max中位值為2~4h,且在連續(xù)用藥的第15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,AUC累積效應(yīng)約為初始時(shí)的2倍。高脂肪膳食對(duì)本品的吸收無(wú)顯著影響。在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下,拉澤替尼與人血漿蛋白結(jié)合率約為99.2%,平均表觀清除率為36.4L/h(47%),平均表觀分布容積為2680L(51%),t_1/2為3.7d(56%)。拉澤替尼布主要通過(guò)與谷胱甘肽結(jié)合代謝，包括由谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(enzymatic viaglutathione S-transferase,GST)介導(dǎo)的酶促反應(yīng)、非酶促反應(yīng)以及CYP3A4的代謝。單次給予拉澤替尼并進(jìn)行放射性標(biāo)記后,約86%以糞便形式排出,約4%以尿液形式排出。

拉澤替尼布的藥動(dòng)學(xué)不受性別、體質(zhì)量、種族、年齡、基線(xiàn)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、東部腫瘤協(xié)作組(Eastern CooperativeOncology Group,ECOG)性能狀態(tài)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)突變類(lèi)型、初始診斷癌癥分期、既往治療、腦轉(zhuǎn)移以及吸煙史的影響。相較于腎功能正常[腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)> 90mL/min]的患者,輕度或中度腎功能損害(eGFR 30~89mL/min)的患者在使用拉澤替尼時(shí),其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未見(jiàn)具有臨床意義的顯著差異,故無(wú)需對(duì)這兩類(lèi)患者的用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

對(duì)嚴(yán)重腎功能損害(eGFR 15~29mL/min)和終末期腎病(eGFR <15mL/min)患者使用拉澤替尼布并未進(jìn)行相關(guān)評(píng)估,因此不推薦使用本品。輕度肝功能損害,定義為總體膽紅素(total bilirubin,TBIL)低于正常上限(upper limits of normal,ULN)且AST水平超過(guò)ULN或TBIL低于ULN的1.5倍,且對(duì)AST水平無(wú)特別限制;中度肝功能損害,定義為T(mén)BIL處于ULN的1.5~3.0倍,且對(duì)AST的水平無(wú)特別限制,這兩類(lèi)患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未見(jiàn)具有臨床意義的顯著差異,故無(wú)需對(duì)其用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。嚴(yán)重肝功能損害,定義為T(mén)BIL超過(guò)ULN的3倍且對(duì)AST水平無(wú)特別限制,尚未對(duì)這類(lèi)患者使用拉澤替尼布進(jìn)行相關(guān)評(píng)估,因此不建議使用本品。此外,GSTM1等位基因的表達(dá)與拉澤替尼布的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化密切相關(guān)。研究表明,相較于攜帶兩個(gè)無(wú)功能GSTM1等位基因的患者,攜帶至少一個(gè)正常功能GSTM1等位基因的患者,其體內(nèi)拉澤替尼布的系統(tǒng)水平降低了44%。雖然在聯(lián)合治療期間GSTM1基因型的差異并未對(duì)治療的安全性和有效性產(chǎn)生顯著的臨床影響,但這一發(fā)現(xiàn)提示了個(gè)體基因型對(duì)藥物代謝的潛在作用[1]。

藥物相互作用

拉澤替尼布是CYP3A4底物，與中度和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致濃度降低,進(jìn)而影響療效。臨床研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)拉澤替尼布與利福平(強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)、依非韋倫(中度CYP3A4誘導(dǎo)性藥物)聯(lián)用時(shí),其穩(wěn)態(tài)C_max和AUC均會(huì)降低;弱CYP3A4誘導(dǎo)劑的影響目前尚未查明;伊曲康唑(強(qiáng)CYP3A4抑制劑)會(huì)使其C_max和AUC成倍增加;胃酸調(diào)節(jié)劑對(duì)其無(wú)顯著臨床影響。同時(shí)拉澤替尼布也是BCRP以及弱CYP3A4抑制劑,聯(lián)用會(huì)使BCRP底物以及CYP3A4底物濃度增加,導(dǎo)致與這些底物相關(guān)的ADR風(fēng)險(xiǎn)升高。臨床研究表明,拉澤替尼布與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、瑞舒伐他汀(BCRP底物)聯(lián)用時(shí),會(huì)導(dǎo)致底物C_max、AUC成倍增加,與二甲雙胍(OCT1底物)、雷替韋(UGT1A1底物)聯(lián)用無(wú)顯著臨床影響,還會(huì)抑制CYP3A4、UGT1A1、BCRP和OCT1，但不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

參考文獻(xiàn)

[1] 孟思雨,王欣雨,封宇飛. 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療藥物——拉澤替尼[J]. 臨床藥物治療雜志,2025,23(5):26-30. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2025.05.005.