簡介

米羅那非（Mirodenafil）是由韓國SK Chemicals研發(fā)的第二代高選擇性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑，2007年在韓國上市，商品名為Mvix。其為白色至類白色結晶性粉末，熔點159-160℃，純度可達99.93%。ESI-MS顯示m/z 533.2[M+H]+、555.2[M+Na]+；1H-NMR(300 MHz, CDCl3)給出特征信號：1.01(t, 3H)、1.19(t, 3H)、1.47(t, 3H) 為三個丙基甲基，2.55-2.61(m, 6H)為哌嗪及乙基亞甲基，4.19(t, 2H)為羥乙基鄰氧質子，6.88(s, 1H) 為吡咯H-4，7.13-7.32(m, 2H)與7.82(dd, 1H)、8.15(d, 1H) 屬于苯環(huán)ABX體系，9.49(s, 1H)為酰胺NH。紫外最大吸收294 nm，logP約3.8，呈弱堿性，易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷，微溶于水，酸堿中穩(wěn)定，光照下緩慢降解。臨床用于治療男性勃起功能障礙，具有起效快、選擇性高、副作用少等特點，對視覺和心血管影響較小[1-2]。

米羅那非的性狀

合成

文獻報道的新路線以2-羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經Williamson醚化、氯磺化、N-磺?；频藐P鍵磺酰哌嗪中間體3；另以甘氨酸出發(fā)六步合成3-氨基-4-丙基-1-芐基吡咯-2-甲酰胺5；兩片段縮合后采用“一鍋法”完成O-乙?；?、N-脫芐、N-乙基化、酯水解，最后環(huán)合得到米羅那非，總收率25.9%（以起始酯計）。改進點：①先醚化后氯磺化，避免氯磺酸過量和磺酸酯副產；②引入芐基保護，還原胺化副反應少，脫保護條件溫和；③一鍋法減少中間體分離，提高收率與設備利用率；④關鍵中間體5總收率36.5%，較舊路線提高10%。工藝操作簡單、三廢少，適合工業(yè)化放大[2]。

檢測方法

在ESI+模式下，米羅那非母離子m/z 532.3，定量子離子99.1（碰撞能46 eV），定性子離子296.1（碰撞能46 eV），二者豐度比54.9%；毛細管電壓3500 V，干燥氣325℃、7 L min-1，鞘氣350℃、11 L min-1，霧化氣壓40 psi。與補充方法BJS201805相比，離子對選擇一致但順序相反，可根據(jù)響應強度互換使用。在UPLC-MS/MS中保留時間4.18 min，峰形對稱，無源內裂解，基質效應<5%，滿足定性保留時間±2.5%、相對離子豐度±20%的判定要求。方法檢出限50 μg kg-1，定量限100 μg kg-1，信噪比≥10，適用于保健食品中非法添加的痕量篩查與確證[1]。

藥理活性

米羅那非是SK Chemicals開發(fā)的第二代高選擇性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑，2007年在韓國上市，商品名Mvix。其對PDE5的IC50約1 nmol·L-1，對PDE1、PDE6、PDE11的交叉抑制比>100倍，故視覺干擾、腰背酸痛等副作用較西地那非更低?？诜? h達峰，生物利用度約60%，半衰期3.5 h，主要經CYP3A4代謝為無活性的羥基-去丙基衍生物。臨床用于勃起功能障礙（ED）及合并下尿路癥狀（LUTS）的良性前列腺增生患者，與α-受體阻滯劑合用不產生顯著血壓下降。研究顯示其可劑量依賴性地提高海綿體cGMP水平，增強NO介導的血管舒張；對心絞痛患者無硝酸酯禁忌外的額外風險，但尚缺乏大規(guī)模IV期安全性數(shù)據(jù)[1-2]。

發(fā)展趨勢

米羅那非在韓國以片劑形式上市，規(guī)格50 mg與100 mg。因其尚未獲我國批準，任何食品、保健食品宣稱“緩解疲勞、補腎壯陽”而含該成分均屬非法添加。文獻抽檢30批次緩解疲勞類片劑與膠囊，結果均未檢出米羅那非與慶地那非，但已有網絡樣品被檢出案例，提示隱蔽性增強。違規(guī)添加劑量通常25-100 mg/片，遠超治療劑量，對服用硝酸酯或α-阻滯劑人群可致致命低血壓，長期攝入還可引起頭痛、視覺藍染、肝腎損傷。建立UPLC-MS/MS高靈敏方法，可為市場監(jiān)管、行刑銜接提供技術支撐，打擊新型“那非”衍生物的濫用，保障公眾健康與用藥安全[1-2]。

參考文獻

[1]王鳳芹,張淮光,張秋妍,等. 超高效液相色譜-質譜聯(lián)用法測定保健食品中的米羅那非和慶地那非 [J]. 食品安全導刊, 2024, (28): 51-58. DOI:10.16043/j.cnki.cfs.2024.28.057.

[2]孫兆柱,范文進,周林波,等. 米羅那非的合成工藝改進 [J]. 中國藥物化學雜志, 2015, 25 (01): 35-39. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.01.007.