新利司他(化學名:2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并嗯嗪-4-酮)又名西替利司他(Cetilistat,ATL-962)是一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑，由英國Alizyme公司研發(fā)，后Norgina BV公司獲得全球代理權(quán)，在日本與武田制藥合作，已于2013年9月被批準用于治療肥胖癥，商品名為Oblean。
新利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视停聪母视腿ゲ荒鼙簧眢w吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。
目前文獻報道的合成路線主要以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)取代、環(huán)合制得目標產(chǎn)物。本文在文獻報道的基礎(chǔ)上，對反應(yīng)溶劑、反應(yīng)條件及反應(yīng)的后處理進行了優(yōu)化改進(合成路線見圖1)，使工藝操作更加簡化，生產(chǎn)成本及環(huán)保壓力大大降低。
制備方法[1]
1、化合物2的合成
在裝有溫度計及電磁攪拌的500ml四口反應(yīng)瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(19.65g，0.13mol)(化合物4)，甲苯(300ml)，4-二甲氨基吡啶(31.76g，0.26mol)，開啟攪拌，室溫下緩慢滴加氯甲酸十六烷基酯(39.64g，0.13mol)(化合物3)，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度不高于25℃。滴畢，升溫至35℃反應(yīng)8h。
2、新利司他的合成
將上述反應(yīng)液水浴降溫至20℃以下，攪拌，緩慢滴加三氯氧磷(32.20g，0.21mol)，控制滴加速度使反應(yīng)液溫度不高于25℃。滴畢，升溫至35℃反應(yīng)12h。過濾，濾液減壓蒸餾至干，得固體物，加正庚烷300ml，加熱至60℃，攪拌30min，趁熱過濾，25C攪拌析晶2h，得白色固體，35℃減壓干燥6h，得新利司他48.20g(化合物1)，收率92.3%，熔點72.2~73.8℃，純度99.6%(HPLC面積歸一化法)，MS(m/z):402[M+H]+,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 7.92(s,1H,Ar-H)，7.73(d,1H,Ar-H)，7.50(d,1H,Ar-H)，4.41(t，2H，OCH2)，2.45(s,3H,Ar-CH3)，1.80(m，2H，O-CH2CH2)，1.26~1.51[m，28H，(CH2)13]，0.88(t,3H,CH3)。
參考文獻
[1]孔祥雨,劉文濤,崔新強,等. 新利司他的合成工藝改進[J]. 食品與藥品,2018,20(6):471-472. DOI:10.3969/j.issn.1672-979X.2018.06.020.