背景技術(shù)

2?甲基?L?亮氨酸是一種非天然氨基酸，近年來(lái)，隨著非天然氨基酸在制藥領(lǐng)域的作用越來(lái)越突出，非天然氨基酸的合成越來(lái)越受到重視。中國(guó)專(zhuān)利(公開(kāi)號(hào)CN109369460A)公開(kāi)了一種2?甲基?L?亮氨酸衍生物的制備方法，但是其所采用的起始原料(2S，4R)?4?甲基?5?氧代?2?苯基惡唑烷?3?羧酸芐酯尚無(wú)大量市售，價(jià)格昂貴，而且所采用的雙三甲基硅基胺基鋰這類(lèi)試劑存在安全風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致該方法不適合大規(guī)模投產(chǎn)。

另外現(xiàn)有技術(shù)還報(bào)道了一種2?甲基?L?亮氨酸合成工藝，其原材料便宜，且不需要手性催化劑，但是該工藝路線無(wú)法避免氰化鈉等劇毒的氰化物的使用，污染大，而且最后還需要經(jīng)過(guò)多次手性拆分，收率低(僅約為20％)。

因此，針對(duì)目前2?甲基?L?亮氨酸的制備工藝所存在的原料昂貴、需使用高風(fēng)險(xiǎn)試劑(如雙三甲基硅基胺基鋰、劇毒高毒的氰化物等)、需要經(jīng)過(guò)多次手性拆分、步驟繁瑣、收率低的問(wèn)題，亟需開(kāi)發(fā)一種高收率、高ee值的2?甲基?L?亮氨酸的制備方法，原料價(jià)格低，容易獲得，操作步驟少，簡(jiǎn)便易操作，且無(wú)需使用高安全風(fēng)險(xiǎn)的原料，安全性高，所制得的2?甲基?L?亮氨酸可以應(yīng)用于制藥等。

制備方法^[1]

(1)式(Ⅱ)化合物合成

將S?2?氨基丙酸甲酯鹽酸鹽140g、苯甲醛120g、二甲苯450mL投入2000mL的帶有攪拌、溫度計(jì)的反應(yīng)釜中，控制溫度25?30℃，滴加220g三乙胺，20min滴加完畢，25?30℃保溫反應(yīng)3h，加入300mL水，攪拌0.5h，分液，得到上層含有式(Ⅱ)化合物的二甲苯溶液。

(2)式(Ⅲ)化合物合成

將步驟(1)得到的含有式(Ⅱ)化合物的二甲苯溶液、手性聯(lián)苯類(lèi)季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑1.5g、質(zhì)量分?jǐn)?shù)32％的氫氧化鈉水溶液700g、3?溴?2?甲基丙烯200g加入帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的2000mL反應(yīng)釜中，開(kāi)啟攪拌，控制溫度?15～?10℃，反應(yīng)12h。停止攪拌，靜置分層。分液，上層有機(jī)相是含有式(Ⅲ)化合物的二甲苯溶液，減壓脫溶回收二甲苯，得到式(Ⅲ)化合物。下層是堿水相，并包含催化劑用于下批次的套用。

(3)式(Ⅳ)化合物合成

將步驟(2)得到的式(Ⅲ)化合物、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％檸檬酸水溶液2500g投入5L的帶有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的反應(yīng)釜中。開(kāi)啟攪拌，35?40℃保溫反應(yīng)4h。加入500mL二氯甲烷，萃 取回收苯甲醛，30min后停止攪拌，靜置分層。分出下層二氯甲烷層，蒸餾回收二氯甲烷和苯甲醛。上層水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8?9后，加入500mL二氯甲烷萃取30min，停止攪拌，靜置分層，分出下層有機(jī)相得到含有式(Ⅳ)化合物的二氯甲烷溶液。

(4)式(Ⅴ)化合物2-甲基-L-亮氨酸的合成

將步驟(3)得到的含有式(Ⅳ)化合物的二氯甲烷溶液，脫溶回收溶劑二氯甲烷，得到式(Ⅳ)化合物。將得到的式(Ⅳ)化合物、乙醇600mL、鈀碳2g投入加氫釜內(nèi)，氮?dú)庵脫Q三次 后，控制溫度40℃，氫氣壓力保持0.6Mpa，反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢過(guò)濾回收鉑碳，得到2-甲基-L-亮氨酸的甲醇溶液。

參考文獻(xiàn)

[1]佛山奕安賽醫(yī)藥科技有限公司,廣東工業(yè)大學(xué). 一種2-甲基-L-亮氨酸鹽酸鹽的制備方法:CN202411338730.2[P]. 2025-01-14.