布瓦西坦中間體1，化學(xué)名稱為(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，是第三代抗癲癇藥物布瓦西坦的關(guān)鍵合成前體。該中間體作為手性中心構(gòu)建的核心環(huán)節(jié)，直接影響布瓦西坦的藥效與選擇性，是藥物合成中的重要節(jié)點(diǎn)，上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授團(tuán)隊(duì)在該中間體的合成工藝取得了突破性進(jìn)展。

化學(xué)結(jié)構(gòu)

布瓦西坦中間體1分子式為C?H??O?，CAS號(hào)為63095-51-2，該化合物為環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中手性中心位于環(huán)上的C6原子，具有R構(gòu)型。這一手性中心的建立是布瓦西坦合成過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，直接影響最終產(chǎn)品的光學(xué)純度^[1]。

上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)的不對(duì)稱催化方法

2024年，張萬(wàn)斌教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of the American Chemical Society》上發(fā)表了一項(xiàng)革命性的研究，首次實(shí)現(xiàn)了布瓦西坦中間體1的不對(duì)稱催化工業(yè)化合成。^[2]該方法的核心是使用C2-對(duì)稱面手性RuPHOX-Ru催化劑催化α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。

關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)如下：

高收率與高選擇性：在較低催化劑負(fù)載量下，以>99%的收率和>99:1的非對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法。

反應(yīng)條件溫和：可在室溫和較低氫氣壓力下進(jìn)行，無(wú)需嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧環(huán)境，操作簡(jiǎn)便 3 。

原子經(jīng)濟(jì)性高：無(wú)需手性拆分或柱層析分離，直接獲得高光學(xué)純度產(chǎn)物。

催化劑可回收：活性催化物種為配有PPh3的陽(yáng)離子Ru-H絡(luò)合物，催化劑可循環(huán)利用，降低生產(chǎn)成本。

布瓦西坦中間體1是布瓦西坦合成的關(guān)鍵前體，直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量與成本。張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)的不對(duì)稱催化方法已成功應(yīng)用于布瓦西坦的工業(yè)化生產(chǎn)，避免了傳統(tǒng)方法中復(fù)雜的拆分步驟，顯著提高了整體收率。

參考文獻(xiàn)

[1]溫雨露.布瓦西坦關(guān)鍵中間體的拆分[D].南昌大學(xué),2023.

[2]Zhengdong Ding, Yicong Luo, Qianjia Yuan, Guangjie Wang, Zhenpeng Yu, Min Zhao, Delong Liu, and Wanbin Zhang.Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation ofα,β-Unsaturated γ-Lactams.J. Am. Chem. Soc.2024.146 (36) , S1-S219.