研究背景
糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。對患者的生活質量造成了嚴重的影響。奧格列?。∣marigliptin，MK-3102）是由美國默沙東公司開發(fā)的一種超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑類口服降糖藥[1-2]，其化學式為C17H20F2N4O3S，398.43，常溫常壓下其原料藥表現(xiàn)為白色至淡黃色固體粉末。
相較于其他降糖藥物，奧格列?。∕K-3102）每周口服一次即可達到治療效果，可產(chǎn)生持續(xù)的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖機制，同時具有不增加體重、不會引起低血糖反應、不會引起水腫等優(yōu)越性。其作用機制是通過抑制體內(nèi)DPP-4酶對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解作用，延長GLP-1的作用時間，從而提高血液中內(nèi)源性GLP-1和GIP的濃度，并最終改善血糖控制[1-2]。
合成工藝
以2,5-二氟苯甲醛和1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮兩種物質為原料，采用常用的有機合成方法，分別合成[5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯及2-(甲磺?；?-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑對甲苯磺酸鹽。兩中間體進一步反應生成產(chǎn)物奧格列?。∕K-3102）。在實驗過程中，相較于傳統(tǒng)合成工藝優(yōu)化如下：(1)使用Jones試劑對Dess-Martin氧化劑進行替代，節(jié)省成本；(2)使用三氯化釕作為貴金屬鹽催化劑，替代了劇毒的四氧化鋨；(3)對化合物3-甲基-5-硝基-6-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃和化合物反式-5-甲基-3-硝基-2-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-吡喃合成的反應條件分別進行優(yōu)化，提高產(chǎn)率[3]。
至于該物質的精制，原料藥制備技術領域報道相關方法如下：將奧格列汀粗品溶解于六甲基磷酰胺中，加入一定量的活性炭，攪拌，過濾；攪拌下，將濾液降溫至10至0℃，緩慢滴加六甲基磷酰胺丙酮的混合溶液，有白色固體析出，繼續(xù)攪拌5-8小時；過濾，濾餅用與第一步同體積的異丙醇打漿，攪拌1小時；過濾，濾餅用異丙醇洗滌，濾餅攤開，25℃真空干燥即得精制奧格列?。∕K-3102）。該發(fā)明方法簡單，易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)[4]。
有關研究
為了探討腦出血(ICH)成年C57/BL雄性小鼠采用奧格列?。∕K-3102）聯(lián)合去鐵胺(DFO)治療的療效，研究人員將膠原酶立體定向輸入到小鼠的紋狀體中誘導ICH。ICH后2 h給小鼠進行灌胃，藥物為奧格列?。∕K-3102）[7 mg/(kg·d)]，去鐵胺[100 mg/(kg·d)，腹腔注射]，分別進行單藥注射和聯(lián)合治療，連續(xù)3 d；ICH對照組使用生理鹽水處理。3 d后處死小鼠，檢查鐵沉積，小膠質細胞活化/巨噬細胞活化，神經(jīng)元死亡，腦損傷區(qū)域，神經(jīng)功能缺損，血-腦屏障的通透性。全身給藥奧格列?。∕K-3102）和(或)去鐵胺后，通過對普魯士藍染色，AIFM2，GPX4免疫組化染色，免疫印跡蛋白等試驗。
結果顯示，腦出血用藥治療后鐵死亡程度減低；免疫熒光染色結果顯示，ICH后活化小膠質細胞/巨噬細胞數(shù)量和中性粒細胞浸潤數(shù)量，神經(jīng)元死亡數(shù)量均明顯降低；同時，與ICH對照組相比，在奧格列?。∕K-3102）和(或)去鐵胺治療后，ICH引起的神經(jīng)功能缺損以及腦損傷區(qū)域均明顯改善。此外，與單一治療組相比，聯(lián)合治療在改善鐵死亡及神經(jīng)保護方面顯示出更好的效果。也就是說， 聯(lián)合治療可顯著改善ICH后的鐵死亡，抑制小膠質細胞/巨噬細胞的活化，降低血-腦屏障的通透性，減少神經(jīng)元死亡數(shù)量，減輕腦損傷區(qū)域，改善ICH后神經(jīng)功能缺損[5]。
參考文獻
[1]孫愛梅.一種奧格列汀的精制方法:CN201711360281.1[P].
[2]陳鴻楠,鄧穎,郭秀娟,等.奧格列汀:一種新的長效二肽基肽酶-4抑制劑[J].中文科技資料目錄-中草藥, 2017(001):040.
[3]陶亮.降糖藥物奧格列汀消旋體的合成[D].大連理工大學.DOI:CNKI:CDMD:2.1017.823935.
[4]孫愛梅.一種奧格列汀的精制方法:CN201711360281.1[P].
[5]劉陽,張艷,薛孟周.奧格列汀和去鐵胺聯(lián)合用藥對小鼠急性腦出血的神經(jīng)保護作用[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2024, 27(5):534-541.